细胞表面锚定丝氨酸蛋白酶prostas in的转移抑制特性：来自乳腺癌的新功能与机制见解

为何这位隐匿的细胞守护者重要

当肿瘤细胞脱离乳腺并迁移到肺等远处器官时，乳腺癌才会危及生命。本研究揭示了一种鲜为人知的蛋白——prostasin（原蛋白酶素）如何帮助维持乳腺细胞的紧密连接，降低扩散风险。通过分析患者样本、小鼠模型和实验室中的人类细胞，研究者表明，prostasin的丧失会削弱细胞间的结构“粘合”，使癌细胞更易发生转移。

细胞表面的守护者走失

Prostasin位于多种上皮细胞的外表面，包括衬里乳管的细胞。在健康乳腺组织中，作者发现duct细胞表面有明显的prostasin存在。在早期、结构较为有序的肿瘤中，prostasin仍可检测到，主要位于细胞表面。但在高级别、组织紊乱的乳腺癌中，prostasin水平明显下降或消失。在与人类浸润性导管癌相似的小鼠模型中也观察到类似模式，提示prostasin丧失与肿瘤细胞去分化并表现出更强侵袭性有关。

小鼠研究将prostasin丧失与肺转移联系起来

为检验prostasin丧失是仅随肿瘤进展而出现还是主动促进转移，研究团队使用了遗传改造小鼠，这些小鼠的乳腺肿瘤伴随显著降低的prostasin活性发育。这些动物形成原发乳腺肿瘤的时间和大小与正常对照小鼠大致相同。然而，当研究者检查肺部时，prostasin低表达的小鼠自发发生肺转移的比率明显更高，即便仅比较原发肿瘤较小的动物。这表明prostasin在抑制癌细胞扩散方面具有特异性作用，而非限制肿瘤最初生长。

恢复prostasin抑制侵袭性癌细胞

研究者随后转向自然缺乏prostasin且表现出高度侵袭性的侵袭性人乳腺癌细胞系。他们对这些细胞进行工程化改造，使得prostasin可以通过药物诱导重新表达。当prostasin被重新引入并定位于细胞表面时，这些细胞穿过模拟体内支持组织的一层结构的能力显著下降。在同样处理但未表达prostasin的对照细胞中未见此效应，表明prostasin的存在直接抑制了这些癌细胞的侵袭行为。

prostasin如何帮助细胞保持紧密密封

在非癌性乳腺上皮细胞中，团队研究了紧密连接——类似拉链的细胞间密封结构，标记蛋白为ZO-1。沉默prostasin时，ZO-1在每个细胞周围通常清晰的蜂窝状分布变得支离破碎和模糊，显示紧密连接完整性丧失。随后的一次广泛蛋白筛查显示，当prostasin减少时，一种通常与侵袭性癌症相关的大型黏附蛋白纤维连接蛋白（fibronectin）显著上升。在这些细胞中，高水平的纤维连接蛋白与强烈的ZO-1信号很少出现在同一细胞内，提示纤维连接蛋白积累会破坏紧密、有序的连接。

纤维连接蛋白与prostasin之间的拉锯

进一步的实验显示了双向关系：降低prostasin会增加上皮细胞内的纤维连接蛋白水平，而降低纤维连接蛋白则会提升prostasin水平。当同时沉默prostasin和纤维连接蛋白时，先前被破坏的紧密连接模式在很大程度上恢复，ZO-1再次更连续地勾勒出细胞边界。这表明prostasin通过抑制纤维连接蛋白来部分维持细胞间牢固的密封，而过量的纤维连接蛋白则直接促成这些密封的破坏。

对患者意味着什么

总体而言，这项工作将prostasin识别为抑制乳腺癌转移的天然刹车。它并不缩小原发肿瘤，但能防止细胞松散连接、获得侵袭性特质并转移到肺部。通过表明prostasin通过平衡纤维连接蛋白来控制紧密连接，该研究为治疗策略提供了新思路：未来的策略或许不只针对促癌蛋白进行阻断，而是旨在恢复或模拟像prostasin这样的保护性蛋白，或精确地针对有害形式的纤维连接蛋白，从而将乳腺癌细胞固定在原位。

引用: Lundgren, J.G., Flynn, M.G., Winkler, A.R. et al. Metastasis suppressing properties of the cell-surface anchored serine protease prostasin: new functional and mechanistic insights from breast cancer. Oncogenesis 15, 24 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00615-3

关键词: 乳腺癌, 转移, prostasin, 紧密连接, 纤维连接蛋白