Propriétés anti-métastatiques de la sérine protéase ancrée à la surface cellulaire, prostasine : nouvelles perspectives fonctionnelles et mécanistiques à partir du cancer du sein

Pourquoi ce gardien cellulaire méconnu compte

Le cancer du sein devient mortel lorsque des cellules tumorales se détachent de la glande mammaire et migrent vers des organes distants, comme les poumons. Cette étude révèle comment une protéine peu connue, appelée prostasine, contribue à maintenir les cellules mammaires étroitement reliées et moins susceptibles de se disséminer. En examinant des prélèvements de patientes, des modèles murins et des cellules humaines en culture, les chercheurs montrent que la perte de la prostasine affaiblit le « colle » structurel entre les cellules et facilite la métastase.

Un gardien de la surface cellulaire qui disparaît

La prostasine se trouve à la surface externe de nombreuses cellules épithéliales, notamment celles qui tapissent les canaux mammaires. Dans les tissus mammaires sains, les auteurs ont observé une forte présence de prostasine sur ces cellules canalaires. Dans les tumeurs de stade précoce bien organisées, la prostasine restait détectable, principalement à la surface cellulaire. Mais dans les cancers du sein de grade élevé, mal organisés, les niveaux de prostasine chutaient fortement ou disparaissaient. Des schémas similaires ont été observés dans un modèle murin qui imite fidèlement le carcinome canalaire invasif humain, suggérant que la perte de prostasine est liée à une moindre différenciation des cellules tumorales et à une agressivité accrue.

Des études chez la souris relient la perte de prostasine à la dissémination vers les poumons

Pour tester si la perte de prostasine accompagne simplement la progression tumorale ou y contribue activement, l’équipe a utilisé des souris génétiquement modifiées dont les tumeurs mammaires se développent avec une activité de prostasine fortement réduite. Ces animaux ont formé des tumeurs primaires du sein à un moment et avec une taille globalement similaires à celles des souris témoins normales. Cependant, à l’examen des poumons, les souris à faible prostasine présentaient un taux beaucoup plus élevé de métastases pulmonaires spontanées, même lorsque l’on comparait seulement des animaux ayant des tumeurs primaires plus petites. Cela indique un rôle spécifique de la prostasine dans la limitation de la dissémination des cellules cancéreuses, plutôt que dans la restriction de la croissance tumorale initiale.

Restaurer la prostasine calme les cellules cancéreuses invasives

Les chercheurs se sont ensuite intéressés à des lignées cellulaires humaines de cancer du sein agressives qui n’expriment naturellement pas la prostasine et présentent un comportement hautement invasif. Ils ont modifié ces cellules pour que la prostasine puisse être réactivée par l’administration d’un médicament. Lorsque la prostasine a été réintroduite et localisée à la surface cellulaire, les cellules ont perdu une grande partie de leur capacité à migrer à travers une couche mimant le tissu de soutien de l’organisme. Cet effet n’a pas été observé dans les cellules témoins traitées de la même manière sans prostasine, indiquant que la présence de prostasine réduit directement le comportement invasif de ces cellules cancéreuses.

Comment la prostasine aide les cellules à rester hermétiquement scellées

Dans des cellules épithéliales mammaires non cancéreuses, l’équipe a étudié les jonctions serrées, qui fonctionnent comme des fermetures éclair entre cellules voisines et sont marquées par une protéine appelée ZO-1. Lorsque la prostasine a été réduite, le motif habituellement net en alvéoles de ZO-1 autour de chaque cellule est devenu fragmenté et flou, signe d’une perte d’intégrité des jonctions serrées. Un large panorama protéique a ensuite révélé que la fibronectine, une grande protéine adhésive souvent associée aux cancers agressifs, augmentait fortement lorsque la prostasine était réduite. Dans ces cellules, des niveaux élevés de fibronectine et des signaux ZO-1 marqués n’apparaissaient que rarement dans la même cellule, suggérant que l’accumulation de fibronectine nuit aux jonctions serrées ordonnées et compactes.

Un équilibre contradictoire entre fibronectine et prostasine

Des expériences supplémentaires ont montré une relation bidirectionnelle : abaisser la prostasine augmentait la fibronectine à l’intérieur des cellules épithéliales, tandis qu’abaisser la fibronectine favorisait l’augmentation de la prostasine. Lorsque la prostasine et la fibronectine étaient inhibées simultanément, les motifs de jonctions auparavant perturbés se rétablissaient en grande partie, et ZO-1 retrouvait une délimitation plus continue des bords cellulaires. Cela indique que la prostasine contribue à maintenir des liaisons cellule‑à‑cellule solides en partie en contrôlant la fibronectine, et que l’excès de fibronectine participe directement à la rupture de ces jonctions.

Qu’est-ce que cela signifie pour les patientes

Globalement, ce travail identifie la prostasine comme un frein naturel aux métastases du cancer du sein. Elle ne réduit pas les tumeurs primaires, mais elle empêche les cellules de relâcher leurs connexions, d’acquérir des traits invasifs et de se propager aux poumons. En montrant que la prostasine contrôle les jonctions serrées en équilibrant la fibronectine, l’étude suggère de nouvelles pistes thérapeutiques : au lieu de se contenter de bloquer les protéines pro‑tumeur, les stratégies futures pourraient viser à restaurer ou à imiter des protéines protectrices comme la prostasine, ou à cibler sélectivement les formes nocives de fibronectine, afin de maintenir les cellules cancéreuses mammaires en place.

Citation: Lundgren, J.G., Flynn, M.G., Winkler, A.R. et al. Metastasis suppressing properties of the cell-surface anchored serine protease prostasin: new functional and mechanistic insights from breast cancer. Oncogenesis 15, 24 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00615-3

Mots-clés: cancer du sein, métastase, prostasine, jonctions serrées, fibronectine