SREBP2 调控 CCDC25 表达并促进三阴性乳腺癌的肿瘤转移

这项研究为何重要

三阴性乳腺癌是最难治疗的乳腺癌类型之一，部分原因在于它扩散迅速且缺乏明确的药物靶点。本研究揭示了一条隐蔽的事件链，将癌细胞处理胆固醇的方式与其转移至肺部的能力联系起来，提示了减缓或阻断这一致命扩散的新策略。

脂质与癌症扩散之间的隐秘联系

临床上早已知道，大多数乳腺癌致死病例发生在肿瘤细胞转移到远端器官（如肺）之后。三阴性乳腺癌对常见的激素或 HER2 靶向药物无反应，尤其易于早期和侵袭性转移。同时，许多肿瘤会重编程脂质和胆固醇的利用以支持生长。通过挖掘大型公共基因数据库和患者记录，作者发现一个与胆固醇相关的调控因子 SREBP2 的高活性，常与肿瘤细胞表面蛋白 CCDC25 的高表达共现，尤其在三阴性类型中更为显著。肿瘤同时高表达这两种分子的患者生存率更差，指向一种有害的协同关系。

癌细胞如何感知“粘性陷阱”

为了解这对分子为何重要，研究者把注意力放在中性粒细胞胞外网（NETs）上。NETs 是由中性粒细胞释放的网状 DNA 和蛋白质丝，作为机体防御的一部分。然而在癌症中，这些粘性网络像渔网一样捕捉循环中的肿瘤细胞，帮助其在新器官定植。早期工作已显示，肿瘤细胞表面的 CCDC25 能感知 NET DNA，并触发细胞骨架的变化，使细胞更具运动性和侵袭性。本研究表明，当三阴性乳腺癌细胞内的胆固醇程序被激活时，SREBP2 进入细胞核并直接结合到 CCDC25 基因的启动区，增强其转录与表达。

从胆固醇开关到肺部种群

团队使用多种细胞模型验证了这条事件链。减少 ASPP2（胆固醇生成的天然抑制因子）会使肿瘤细胞增强胆固醇生物合成机器，从而增加活性 SREBP2 并提升 CCDC25 及其他胆固醇通路基因的表达。当用小型遗传学工具阻断 SREBP2 时，CCDC25 水平下降；反之引入活性形式的 SREBP2，CCDC25 又上升。在体外实验中，具有更活跃 SREBP2–CCDC25 通路的细胞迁移更快、更易穿过屏障，并更善于与中性粒细胞协作形成更致密的 NETs，这些行为均与转移潜能相关。

能切断这条链的药物

由于 SREBP2 需要辅助蛋白 SCAP 才能被激活，研究者测试了两种能干扰该相互作用的小分子 Fatostatin 和 Lycorine。在癌细胞中，两种化合物均降低了 SCAP 水平、减少细胞胆固醇含量、削弱 SREBP2 信号并显著减少 CCDC25 表达。它们还抑制了 NETs 的形成并减慢细胞迁移与侵袭。在注射三阴性乳腺癌细胞的小鼠模型中，激活胆固醇通路导致血中胆固醇升高、循环中 NET 标志物增加、肺组织中 NET 信号增强以及肺部肿瘤结节增多。用 Fatostatin 或 Lycorine 治疗动物可减少 NET 形成并降低肺转移负担，表明这一生化轴在体内是可药物干预的。

这对患者意味着什么

总的来说，研究描绘出一条清晰路径：癌细胞内部的胆固醇处理、其表面 CCDC25 受体的产生，以及帮助肿瘤在肺部播种的粘性免疫细胞网之间的联系。通过描绘 SCAP–SREBP2–CCDC25–NETs 这一链条，研究提示抑制 SREBP2 活性或阻断 CCDC25 与 NET DNA 接触的药物，可能有助于减少三阴性乳腺癌的转移。尽管仍需进一步研究以评估安全性、剂量及与现有疗法的联用，但这一由胆固醇驱动的通路已成为使高度侵袭性癌症失去远行能力的有前景的靶点。

引用: Lv, X., Wang, H., Liang, B. et al. SREBP2 regulates CCDC25 expression and promotes tumor metastasis in Triple-Negative Breast Cancer. Oncogenesis 15, 23 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00614-4

关键词: 三阴性乳腺癌, 胆固醇代谢, SREBP2, CCDC25, 中性粒细胞胞外网