SREBP2 régule l’expression de CCDC25 et favorise les métastases tumorales dans le cancer du sein triple négatif

Pourquoi cette recherche est importante

Le cancer du sein triple négatif est l’une des formes les plus difficiles à traiter, principalement parce qu’il se propage rapidement et manque de cibles médicamenteuses bien définies. Cette étude met au jour une chaîne d’événements jusque-là méconnue qui relie la façon dont les cellules cancéreuses gèrent le cholestérol à leur capacité à migrer vers les poumons, suggérant de nouvelles approches pour ralentir ou bloquer cette dissémination mortelle.

Un lien caché entre les lipides et la dissémination du cancer

Les cliniciens savent depuis longtemps que la plupart des décès liés au cancer du sein surviennent lorsque des cellules tumorales migrent vers des organes distants comme les poumons. Le cancer du sein triple négatif, qui ne répond pas aux traitements hormonaux ni aux thérapies ciblant HER2, est particulièrement enclin à des métastases précoces et agressives. Parallèlement, de nombreuses tumeurs réorganisent l’utilisation des lipides et du cholestérol pour soutenir leur croissance. En explorant de larges bases de données génétiques publiques et des dossiers de patients, les auteurs ont constaté qu’une forte activité d’un régulateur lié au cholestérol, SREBP2, s’associe souvent à des niveaux élevés d’une protéine de surface cellulaire nommée CCDC25 dans les cancers du sein, en particulier de type triple négatif. Les patients dont les tumeurs présentaient des quantités élevées des deux molécules avaient une survie plus faible, ce qui indique un partenariat délétère.

Comment les cellules cancéreuses détectent les pièges collants

Pour comprendre l’importance de cette paire, les chercheurs se sont intéressés aux filets extracellulaires de neutrophiles, ou NETs. Les NETs sont des réseaux d’ADN et de protéines libérés par des cellules immunitaires appelées neutrophiles dans le cadre de la défense de l’organisme. Dans le cancer, ces filets collants peuvent toutefois agir comme des lignes de pêche qui capturent les cellules tumorales en circulation et favorisent leur implantation dans de nouveaux organes. Des travaux antérieurs avaient montré que CCDC25 à la surface des cellules tumorales peut détecter l’ADN des NETs et déclencher des réorganisations du cytosquelette qui augmentent la motilité et l’invasion. L’étude actuelle montre que lorsque le programme du cholestérol est activé dans les cellules de cancer du sein triple négatif, SREBP2 migre vers le noyau et se lie physiquement à la région promotrice du gène CCDC25, en stimulant sa production.

Du basculement du cholestérol aux colonies pulmonaires

L’équipe a utilisé plusieurs modèles cellulaires pour démontrer cette chaîne d’événements. Quand ils ont réduit les niveaux d’ASPP2, un frein naturel à la production de cholestérol, les cellules tumorales ont augmenté leur machinerie de synthèse du cholestérol. Cela a, en retour, accru la forme active de SREBP2 et élevé les niveaux de CCDC25 ainsi que d’autres gènes de la voie du cholestérol. Lorsque SREBP2 a été bloqué par de petits outils génétiques, les niveaux de CCDC25 ont chuté ; lorsqu’une forme active de SREBP2 a été introduite, CCDC25 a de nouveau augmenté. In vitro, les cellules présentant une voie SREBP2–CCDC25 plus active se déplaçaient plus vite, traversaient plus facilement des barrières et collaboraient mieux avec les neutrophiles pour former des NETs plus denses — autant de comportements associés au potentiel métastatique.

Médicaments qui rompent la chaîne

Étant donné que SREBP2 dépend d’une protéine auxiliaire appelée SCAP pour devenir active, les chercheurs ont testé deux petites molécules, la Fatostatine et la Lycorine, qui perturbent ce partenariat. Dans les cellules cancéreuses, les deux composés ont abaissé les niveaux de SCAP, réduit le contenu en cholestérol, affaibli la signalisation de SREBP2 et fait chuter de manière marquée CCDC25. Ils ont aussi réduit la formation de NETs et ralenti la migration et l’invasion cellulaires. Chez des souris injectées avec des cellules de cancer du sein triple négatif, l’activation de la voie du cholestérol a entraîné une élévation du cholestérol sanguin, davantage de marqueurs de NETs en circulation, des signaux NET plus forts dans le tissu pulmonaire et un plus grand nombre de nodules tumoraux pulmonaires. Le traitement des animaux par la Fatostatine ou la Lycorine a diminué la formation de NETs et réduit la charge de métastases pulmonaires, suggérant que cet axe biochimique peut être ciblé in vivo.

Ce que cela signifie pour les patients

Pris ensemble, les résultats décrivent une histoire claire reliant trois processus : la gestion du cholestérol à l’intérieur des cellules tumorales, la production du récepteur CCDC25 à leur surface, et la formation de filets collants d’origine immunitaire qui aident les tumeurs à ensemencer les poumons. En cartographiant cette chaîne SCAP–SREBP2–CCDC25–NETs, l’étude suggère que des médicaments qui diminuent l’activité de SREBP2 ou bloquent le contact entre CCDC25 et l’ADN des NETs pourraient aider à réduire la dissémination du cancer du sein triple négatif. Bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour évaluer la sécurité, les posologies et les associations avec les thérapies existantes, cette voie pilotée par le cholestérol apparaît désormais comme une cible prometteuse pour réduire la capacité de déplacement d’un cancer particulièrement agressif.

Citation: Lv, X., Wang, H., Liang, B. et al. SREBP2 regulates CCDC25 expression and promotes tumor metastasis in Triple-Negative Breast Cancer. Oncogenesis 15, 23 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00614-4

Mots-clés: cancer du sein triple négatif, métabolisme du cholestérol, SREBP2, CCDC25, filets extracellulaires de neutrophiles