通过激酶特异性调控突触蛋白质组及磷酸化蛋白组，MNK1 与 MNK2 在社交与认知行为中的不同作用

两种微小分子如何可能塑造社会生活与记忆

为什么大脑的某些变化会影响我们与他人的相处或记忆事件，而另一些变化却不会？本研究关注脑细胞中两种密切相关的蛋白质——MNK1 与 MNK2，结果显示它们在社交行为、学习以及维持突触功能的微小蛋白质工厂方面，各自扮演着意想不到的不同角色。

相似的两种蛋白却留下不同的行为“足迹”

研究者使用缺失 MNK1、缺失 MNK2 或两者皆缺失的小鼠，并对它们进行一系列行为测试。测试包括小鼠接近并识别其他小鼠的倾向、对新物体的反应以及在开放场地中的探索活动。缺失 MNK1 的小鼠对新同类和新物体的兴趣减弱，指向社交识别和短期记忆方面的问题。相比之下，缺失 MNK2 的小鼠至少与正常小鼠一样社交，且通常对新物体表现出更多注意，这表明它们在探索与评估新颖性时发生了不同方向的变化。

解开不同的社交与认知变化模式

为了解这些众多行为指标的含义，团队使用了基于计算机的运动追踪和一种将动物按行为风格归类的统计方法。该分析将缺失 MNK1 的小鼠主要区分为在记忆相关任务中表现较差的群体，而缺失 MNK2 的小鼠则以其变化的社交探索与运动模式显著。双重缺失 MNK1 与 MNK2 的小鼠并非简单地将两者特征叠加；相反，它们表现出整体活动显著下降但社交与短期记忆相对正常的模式。这一结果提示 MNK1 与 MNK2 各自在社交行为、认知与总体活动中发挥独特作用，而不是彼此的简单替代品。

这些蛋白如何塑造突触工具箱

行为源自突触处的微观变化——神经元相互交流的接触点。因此，科学家比较了大脑皮层整体以及分离的突触颗粒中的全套蛋白。在整体皮层中，去除 MNK1 或 MNK2 导致的蛋白水平变化大体相似且幅度较小。然而在突触处，情况显著不同。缺失 MNK1 与多种核糖体蛋白水平升高相关，这些蛋白是细胞蛋白质合成机器的核心组成。相比之下，缺失 MNK2 则导致多种突触蛋白水平下降，并伴随这些蛋白化学标签模式的改变，但并没有出现核糖体组分的显著增加。

信使、蛋白工厂与突触结构

为检验这些突触变化是否源自遗传信息供应的改变，团队对突触分级的 mRNA 进行了测序。结果显示，缺失 MNK1 会在突触处同时增加核糖体蛋白的 mRNA 及其编码的蛋白，暗示局部蛋白合成能力有所提升。然而突触区总体的蛋白合成速率大体保持稳定，这表明额外的核糖体成分可能改变的是制造哪些蛋白，而非总体产量。与此同时，缺失 MNK2 主要降低了突触蛋白的含量及其磷酸化状态，并与信号通路的变化有关，包括与生长和代谢的中心调控系统 mTOR 有关的通路。电子显微镜观察表明，两种基因敲除都轻微改变了突触后致密区的大小与厚度，但在缺失 MNK2 的小鼠中结构变化更为明显。

这对大脑健康与未来治疗意味着什么

该研究将 MNK1 与 MNK2 描绘为突触处的专门调节因子。MNK1 似乎调整可用的核糖体成分，这可能影响局部翻译与与记忆相关的可塑性；而 MNK2 则更强烈地影响突触蛋白本身的数量及其修饰。由于许多实验性药物会同时抑制两种 MNK，研究结果提示更有选择性的靶向 MNK1 或 MNK2 可能在更精细地控制社交与认知功能的同时，减少不良影响。通俗地说，两种几乎相同的分子却各自调校突触生活的不同侧面，理解它们的差异性作用最终可能有助于为涉及突触蛋白生成紊乱的大脑疾病设计更精确的治疗方法。

引用: Proce, R.O., Steinecker, M., Giacomelli, C. et al. Distinct roles for MNK1 and MNK2 in social and cognitive behavior through kinase-specific regulation of the synaptic proteome and phosphoproteome. Mol Psychiatry 31, 3446–3461 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-026-03483-w

关键词: 突触翻译, MNK1, MNK2, 社交行为, 记忆