Roles distintos de MNK1 y MNK2 en el comportamiento social y cognitivo mediante la regulación específica por quinasas del proteoma y fosfoproteoma sinápticos

Cómo dos moléculas minúsculas pueden moldear la vida social y la memoria

¿Por qué algunos cambios en el cerebro afectan la forma en que nos relacionamos con los demás o recordamos eventos, mientras que otros no lo hacen? Este estudio examina dos proteínas estrechamente relacionadas en las células cerebrales, MNK1 y MNK2, y muestra que cada una desempeña un papel sorprendentemente distinto en el comportamiento social, el aprendizaje y las diminutas fábricas de proteínas que mantienen el funcionamiento de las sinapsis.

Dos proteínas similares con huellas conductuales diferentes

Los investigadores utilizaron ratones a los que les faltaba MNK1, MNK2 o ambas, y los sometieron a una batería de pruebas conductuales. Estas incluyeron cuánto se acercaban y reconocían a otros ratones, cómo reaccionaban ante objetos nuevos y cuánto exploraban un recinto abierto. Los ratones sin MNK1 mostraron menor interés por ratones nuevos y por objetos novedosos, lo que apunta a problemas en el reconocimiento social y la memoria a corto plazo. En contraste, los ratones sin MNK2 fueron al menos tan sociables como los ratones normales y con frecuencia prestaron más atención a objetos nuevos, lo que sugiere un cambio distinto en la manera en que exploran y evalúan la novedad.

Desentrañando patrones distintos de cambios sociales y cognitivos

Para interpretar estas múltiples medidas conductuales, el equipo empleó seguimiento de movimiento por ordenador y un método estadístico que agrupa a los animales según su estilo conductual. Este análisis separó a los ratones carentes de MNK1 principalmente por su peor rendimiento en tareas relacionadas con la memoria, mientras que los ratones sin MNK2 destacaron por sus patrones alterados de exploración social y movimiento. Los ratones que carecían tanto de MNK1 como de MNK2 no mostraron simplemente una combinación de ambos rasgos; en su lugar, presentaron reducciones marcadas en la actividad general pero una conducta social y memoria a corto plazo relativamente normales. Este patrón sugiere que MNK1 y MNK2 contribuyen cada uno a su manera al comportamiento social, la cognición y la actividad general, en vez de actuar como meros sistemas de respaldo entre sí.

Cómo estas proteínas moldean el kit sináptico

El comportamiento surge de cambios microscópicos en las sinapsis, los puntos de contacto donde las neuronas se comunican. Por ello, los científicos compararon los conjuntos completos de proteínas en la corteza en su totalidad y en partículas sinápticas aisladas. En la corteza total, eliminar MNK1 o MNK2 provocó cambios amplios y relativamente modestos en los niveles de proteínas. Sin embargo, en las sinapsis la situación cambió drásticamente. La pérdida de MNK1 se asoció con niveles más altos de muchas proteínas ribosomales, los componentes centrales de la maquinaria de síntesis proteica de la célula. En contraste, la pérdida de MNK2 condujo a niveles más bajos de muchas proteínas sinápticas y a patrones alterados de etiquetas químicas en estas proteínas, sin el fuerte aumento en componentes ribosomales.

Mensajes, fábricas de proteínas y estructura sináptica

Para comprobar si estos cambios sinápticos procedían de variaciones en el suministro de mensajes genéticos, el equipo secuenció el ARNm de fracciones sinápticas. Encontraron que la pérdida de MNK1 aumentó tanto los ARNm de proteínas ribosomales como las proteínas codificadas por ellos en las sinapsis, lo que sugiere una mayor capacidad local para la producción de proteínas. No obstante, la tasa global de síntesis proteica en los compartimentos sinápticos se mantuvo más o menos estable, lo que indica que el material ribosomal adicional podría cambiar qué proteínas se producen más que la cantidad total sintetizada. Mientras tanto, la pérdida de MNK2 redujo principalmente los niveles de proteínas sinápticas y sus estados de fosforilación, y se asoció con cambios en vías de señalización, incluidas las relacionadas con el sistema mTOR, un regulador central del crecimiento y el metabolismo. La microscopía electrónica reveló que ambos knockouts alteraron ligeramente el tamaño y el grosor de las densidades postsinápticas, con cambios estructurales más pronunciados en los ratones sin MNK2.

Qué significa esto para la salud cerebral y tratamientos futuros

El estudio presenta a MNK1 y MNK2 como reguladores especializados en las sinapsis. MNK1 parece ajustar la disponibilidad de componentes ribosomales que pueden influir en la traducción local y la plasticidad relacionada con la memoria, mientras que MNK2 determina en mayor medida la cantidad y la modificación de las propias proteínas sinápticas. Dado que muchos fármacos experimentales bloquean ambas MNK a la vez, estos resultados sugieren que una diana más selectiva sobre MNK1 o MNK2 podría permitir un control más fino de las funciones sociales y cognitivas limitando efectos no deseados. En términos sencillos, dos moléculas casi gemelas afinan distintos aspectos de la vida sináptica, y entender sus roles distintos podría ayudar a diseñar terapias más precisas para trastornos cerebrales que implican una producción de proteínas sinápticas alterada.

Cita: Proce, R.O., Steinecker, M., Giacomelli, C. et al. Distinct roles for MNK1 and MNK2 in social and cognitive behavior through kinase-specific regulation of the synaptic proteome and phosphoproteome. Mol Psychiatry 31, 3446–3461 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-026-03483-w

Palabras clave: traducción sináptica, MNK1, MNK2, comportamiento social, memoria