治愈大脑：寻求新型星形胶质细胞特异性疗法

为什么大脑的支持细胞与日常生活息息相关

本文探讨了一个发人深省的观点：许多脑部疾病若不只关注神经元而开始重视其较少被注意到的伙伴——星形胶质细胞，可能会得到更好的治疗。这些星状的支持细胞有助于维持大脑的化学稳定、抵御损伤，甚至影响我们的思维和记忆能力。由于星形胶质细胞在几乎所有主要脑病中都会出现功能异常——从中风和痴呆到抑郁和慢性疼痛——作者认为应当专门针对这些细胞设计新药物。

大脑的隐形劳动力

一个多世纪以来，脑科学主要聚焦于发送电信号的神经元。然而，神经元的数量少于神经胶质细胞，这是一类广泛的支持与防御细胞。星形胶质细胞是这类细胞中最具多功能性的成员。它们控制关键化学物质的水平、回收神经递质、为神经元提供能量、清除有害分子，并维持将大脑与血液隔开的屏障。每个星形胶质细胞伸出数千条细小突起，环绕突触和血管，在脑活动与脑代谢之间建立起紧密的桥梁。正因为它们处在这一交汇处，即便是星形胶质细胞功能的微小变化也能在整个神经网络中泛起涟漪。

从简单的助手到人类的专属化细胞

类星形胶质细胞在动物进化早期就已出现，但在人类大脑中变得尤为复杂。与啮齿类动物相比，人类的星形胶质细胞更大、分支更多，且展现出独特的基因活动模式。这些进化上的升级似乎与复杂认知的兴起并行，也带来了对某些特有人类脑病的易感性。现代单细胞遗传学工具显示，星形胶质细胞并非单一类型：它们形成许多亚群，针对特定脑区和任务各有调适。作者提出了新的分类方法：剥离通用的“应激”信号，聚焦那些定义每类星形胶质细胞身份的稳定分子指纹。

星形胶质细胞如何塑造大脑平衡与储备

健康的思维依赖脑回路中兴奋与抑制之间的微妙平衡。星形胶质细胞对这一平衡有重要影响。它们清除过量的谷氨酸——主要的兴奋性信使，并提供谷氨酸和GABA（主要抑制性信号）的前体。它们缓冲钾和氯离子以保证电信号正常发放，并通过释放GABA产生低水平的“基底”抑制。星形胶质细胞还支撑着大脑的“认知储备”——抵抗衰老和疾病的能力。通过支持突触形成与维持、为神经元提供能量、限制氧化应激并帮助大脑适应损伤，星形胶质细胞提高了大脑的韧性。当这些稳态功能因年龄或慢性压力而减弱时，大脑在明显神经元丧失出现之前就会变得脆弱。

疾病中的星形胶质细胞：过度反应、功能衰弱，或两者兼有

在脑疾病中，星形胶质细胞并非简单地“打开”或“关闭”。它们会经历一系列改变的状态。在急性损伤如创伤或中风后，它们增殖并重塑自身，在病灶周围形成一道保护性的边界，帮助恢复屏障并限制损害。在慢性疾病——阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、癫痫、抑郁、精神分裂症、神经性疼痛等——中，星形胶质细胞可能变得异常反应性、结构性萎缩、功能性疲惫，甚至表现出毒性。谷氨酸清除不足、钾缓冲减弱、炎性因子或GABA过度释放以及血管支持丧失是反复出现的主题。同一疾病在不同脑区或不同阶段可能同时出现过度活跃与萎缩的星形胶质细胞，这也解释了为何传统仅针对神经元的药物常常力不从心。

观察活体大脑中星形胶质细胞的新窗口

直到最近，对星形胶质细胞的大部分认识来自动物研究或人类尸检。新型PET示踪剂的发展现在使研究者能够在活体人群中成像星形胶质细胞活动。一些示踪剂能结合富集于反应性星形胶质细胞的酶或受体，显示这些细胞在癫痫、多发性硬化、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病和帕金森病、重度抑郁乃至新冠后长期症状等条件下何时何地被激活。例如在阿尔茨海默病中，影像学显示有早期的星形胶质细胞反应波，出现于记忆丧失之前数年，随后在更晚的病理阶段出现与更严重病变相关的第二波。这些工具可帮助更早诊断疾病并追踪以星形胶质细胞为靶的治疗随时间的效果。

设计能与星形胶质细胞对话的疗法

因为星形胶质细胞位于许多病理机制的中心，作者列举了一系列有前景的治疗靶点。有些策略旨在调整决定星形胶质细胞反应性的结构性蛋白质，另一些则增强谷氨酸转运蛋白以防止兴奋性毒性。阻断特定膜通道可减少有害信号的扩散或缓解慢性疼痛。抑制某些星形胶质细胞的酶可能降低氧化应激、减少过量的GABA释放，或重定向代谢循环以更安全地清除β-淀粉样蛋白等有毒蛋白。调节控制脑水肿的水通道、感知炎性或毒性信号的受体，以及调整星形胶质细胞能量代谢与废物清除的通路，都是额外的策略。综上所述，综述者认为未来的大脑药物若有意与星形胶质细胞相互作用——恢复其稳态与保护功能——将比将它们视为被忽视的旁观者更有效。

引用: Verkhratsky, A., Lee, C.J., Chun, H. et al. Curing the brain: in search for new astrocyte-specific therapies. Exp Mol Med 58, 1086–1127 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01712-4

关键词: 星形胶质细胞, 神经退行性疾病, 脑炎症, 胶质影像学, 以星形胶质细胞为靶的疗法