Design, karakterisering, DFT-studier och molekylär dockning av nya bensofuran–pyrazol-akrylamidhybrider som insektsbekämpningsmedel mot Spodoptera littoralis och Tribolium castaneum

Nya verktyg för att skydda grödor

Jordbrukare världen över utkämpar en ständig kamp mot insekter som äter blad på fältet och spannmål i lager. Två särskilt skadliga bovar är den egyptiska bomullsmalens larv och den röda mjölbaggen, som tillsammans kan förstöra stora delar av skörden och fördärva lagrat mjöl. Denna artikel beskriver designen och testningen av en ny familj labbsyntetiska molekyler som syftar till att döda dessa skadedjur mer precist genom att rikta in sig på deras nervsystem, samtidigt som de ger potential för lägre risker för människor och miljö.

Varför dessa skadedjur är ett så stort problem

Den egyptiska bomullsmalen livnär sig på ett flertal grödor, från bomull och tomater till vete och jordgubbar, och kan halvera skördeutbytet. Den röda mjölbaggen trivs i varma spannmålslager och mjölkvarnar och omvandlar värdefull mat till förorenat damm som dessutom luktar illa och kan medföra hälsorisker. Befintliga insekticider är ofta verksamma mot många arter, kan skada icke-målarter och förlorar effektivitet när insekter utvecklar resistens. Det finns ett starkt behov av nya kemikalier som verkar mer selektivt, så att mindre doser kan räcka och oönskade bieffekter minskar.

Att bygga en ny typ av insektsdödande molekyl

Forskargruppen skapade åtta närbesläktade föreningar som kombinerar tre väletablerade byggstenar som ofta återfinns i läkemedel: en bensofuranring, en pyrazolring och en akrylamidgrupp. Genom att förena dessa fragment i ett ramverk och variera endast en påhängd ring på olika sätt genererade de en liten ”familj” av kandidater. De använde sedan standardkemiska verktyg — infraröd och kärnmagnetisk resonansspektroskopi samt masspektrometri — för att bekräfta att varje produkt hade avsedd struktur. Parallellt med detta laborativa arbete använde de avancerade beräkningar för att undersöka hur varje förenings tredimensionella form och elektronfördelning förändras när en nyckelkomponent i molekylen växlar mellan två spegel-liknande arrangemang, kända som E- och Z-formerna.

Att pröva de nya föreningarna

Därefter mätte forskarna hur giftiga föreningarna var för fjärde-stadie larver av bomullsmalen och för vuxna röda mjölbaggar. Insekterna utsattes för olika doser på behandlade ytor och dödlighet följdes under tre dagar. Tre molekyler — märkta 3a, 3b och 3c — utmärkte sig genom att orsaka hög dödlighet i båda arterna, medan övriga var svaga eller inaktiva. Av dessa var 3a mest potent mot bomullsmalen och 3b starkast mot baggen, som vid den högsta testade dosen uppnådde full utrotning inom 72 timmar. Genom att jämföra de små kemiska ändringarna mellan aktiva och inaktiva medlemmar i serien fann teamet att införande av elektrondonerande grupper, såsom metyl eller metoxi, i en specifik position ökade insekticidkraften, medan starkt elektronattraherande grupper, som nitro eller karboxyl, i stort sett släckte aktiviteten.

En titt in i insektens nervsystem

För att förstå hur dessa föreningar verkar vände sig författarna till datorbaserade modeller av acetylkolinesteras, ett nyckelenzym som stänger av nervsignaler genom att bryta ner budbäraren acetylkolin. Många klassiska insekticider inaktiverar detta enzym. Med molekylär dockning simulerade teamet hur föreningarna 3a, 3b och 3c passar in i acetylkolinesteraset från båda målinsekterna. Alla tre förutspåddes binda tätt i det aktiva hålet genom ett nätverk av hydrofoba kontakter och vätebindningar, med bindningsstyrkor liknande eller bättre än ett ofta använt referensinsektsmedel. Vidare visade molekylär dynamik-simuleringar, som följer atomernas rörelser över tid, att komplexet mellan förening 3b och enzymet förblev stabilt och kompakt, vilket tyder på en bestående blockerande effekt. Samtidigt indikerade datorbaserad ADMET-screening (absorption, distribution, metabolism, utsöndring och toxicitet) att dessa molekyler uppfyller vanliga regler för ”drug-likeness” och sannolikt inte är starkt mutagena eller cancerframkallande, även om deras oljiga karaktär kan begränsa enkla vattenbaserade formuleringar.

Vad de elektroniska beräkningarna visar

Densitetsfunktionalteori, en kvantmekanisk modelleringsmetod, användes för att undersöka varför små strukturella förändringar ger så stora skillnader i aktivitet. Beräkningarna visade att för vissa medlemmar i serien, särskilt förening 3c, har E-formen en mycket liten energiskillnad mellan nyckelorbitaler, vilket gör den mycket reaktiv och till en stark elektronacceptor. Andra medlemmar, som 3b, förutspåddes föredra Z-formen, vilket gav bättre elektronjustering och större dipolmoment. Dessa subtila elektroniska egenskaper påverkar hur väl en molekyl kan interagera med enzymmålet eller med ytor, och hjälper till att förklara varför vissa varianter binder hårdare även om de inte är de mest reaktiva enligt en enkel energianalys. På så sätt kopplar studien molekylens form och laddningsfördelning direkt till dess biologiska effekt.

Vad detta arbete kan leda till

Sammanfattningsvis identifierar studien en liten uppsättning bensofuran–pyrazol–akrylamidhybrider, särskilt föreningarna 3a, 3b och 3c, som lovande leads för nya insektsmedel mot två ekonomiskt viktiga skadedjur. Laboratorieanalyser visar att de kan döda larver och skalbaggar vid relativt låga koncentrationer, och datorstudier antyder att de verkar genom att effektivt blockera ett viktigt nervenzym samtidigt som de har acceptabla säkerhetsegenskaper. Även om betydligt mer testning behövs under verkliga förhållanden och på icke-målarter, skisserar dessa resultat en rationell väg för att designa nästa generations bekämpningsmedel som både är kraftfulla och mer noggrant inriktade mot sina mål.

Citering: El-Bana, G.G., Fouad, M.R., Deeb, A.D.H. et al. Design, characterization, DFT studies, and molecular docking of new benzofuran–pyrazol-acrylamide hybrids as insecticidal agents against Spodoptera littoralis and Tribolium castaneum. Sci Rep 16, 10344 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39839-z

Nyckelord: insektsmedelsdesign, acetylkolinesterashämmare, skadedjursbekämpning i grödor, bensofuran-pyrazolhybrider, beräkningsmässig toxikologi