Новый вариант OPHN1, связанный с циклическим косоглазием, но без синдрома OPHN1

Почему глаза некоторых детей время от времени смещаются

Циклическое косоглазие — загадочное состояние, при котором глаза ребёнка по строгому суточному графику чередуются между ровным положением и косоглазием. В один день, а иногда и половину дня, ребёнок видит нормально; на следующий день возвращается двоение. В этой работе описан мальчик с таким редким рисунком нарушения, и выявлена ранее неизвестная мутация в одном гене, которая может объяснить, почему смещение глаз следовало за внутренними часами организма, не затрагивая интеллект и общее развитие.

Редкая «включающаяся–выключающаяся» проблема с глазами

Косоглазие, или несоосность глаз, встречается у нескольких процентов людей и может нарушать остроту зрения и восприятие глубины. Циклическое косоглазие гораздо реже: у больных детей периоды косоглазия и идеально прямых глаз чередуются по предсказуемому ритму в 24–48 часов. В описанном случае у восьмилетнего мальчика внезапно появилось внутренняя девиация одного глаза и двоение. Со временем положение глаза устроилось в точный полудневной цикл — косое по утрам, ровное по вечерам — при нормальных результатах МРТ и общей оценки здоровья. В конечном счёте цикл начал распадаться, и стандартная операция на глазных мышцах навсегда выпрямила глаза и прекратила чередование.

Поиск причины в ДНК

Поскольку косоглазие может передаваться в семьях, исследователи проанализировали ДНК мальчика и его родителей методом секвенирования всего экзома, который сканирует кодирующие участки генома. Они обнаружили одну подозрительную замену в гене на X‑хромосоме под названием OPHN1. Этот ген обычно помогает контролировать форму и связи нервных клеток и уже известен как причина синдрома, включающего умственную отсталость и часто постоянное косоглазие. У этого мальчика, однако, изменение располагалось не в тех областях гена, которые ранее связывали с синдромом, а в другой части — так называемой PH‑домене. У него была только проблема с движением глаз, в то время как развитие и мышление оставались в пределах нормы.

Незначительная замена с усиленной «цепкостью» к мембранам клеток

Чтобы понять, что делает эта однобуквенная замена в ДНК, команда синтезировала нормальный и изменённый белки OPHN1 в клетках и исследовала их поведение. С помощью компьютерного предсказания 3D‑структуры и лабораторных тестов на связывание они показали, что замена одной аминокислоты (лизина) на другую (аспарагин) в PH‑домене заставляет белок сильнее прилипать к определённым жироподобным молекулам — PI4P и PI5P — в мембранах клеток. В отличие от многих патогенных мутаций, которые ослабляют или разрушают функцию белка, это изменение по сути является приобретением функции: модифицированный белок крепче связывается с некоторыми липидами, не теряя при этом очевидной базовой активности.

Связь липидов мозга с внутрисуточными ритмами

Авторы затем задали вопрос, как усиленное связывание с этими мембранными липидами может вызывать косоглазие, подчиняющееся суточному ритму. Другие исследования показали, что уровни многих липидов мозга колеблются в течение 24‑часового цикла под контролем циркадных часов. Исследователи предполагают, что PI4P и PI5P, вероятно, демонстрируют похожие колебания. По их модели, когда уровни этих липидов находятся в базовом состоянии, изменённый белок OPHN1 занимает нужное место в нервных клетках, координирующих движения глаз, поддерживая сбалансированную передачу сигналов и ровное положение глаз. Когда же уровень липидов достигает пика, вариант белка притягивается к областям, обогащённым PI4P и PI5P. Это смещение местоположения временно нарушает тонкую настройку сигналов, удерживающих глаза в одной плоскости, что приводит к кратковременным эпизодам косоглазия, соответствующим суточному циклу.

Что это значит для детей с переменным положением глаз

Это исследование представляет первый известный вариант OPHN1, который по-видимому вызывает циклическое косоглазие без более широкого синдрома OPHN1. Оно указывает на то, что у некоторых детей небольшое изменение в том, как белок нервной клетки взаимодействует с суточными колебаниями липидов клеток, может приводить к заметному эффекту «включи–выключи» в положении глаз, при этом интеллект и развитие остаются сохранными. Хотя для подтверждения гипотезы нужны дополнительные случаи и эксперименты, работа подчёркивает роль внутренних часов организма и химии липидов мозга как ключевых факторов по крайней мере некоторых форм косоглазия и намекает на то, что тщательное генетическое обследование однажды может объяснить, почему глаза ребёнка смещаются только в определённые часы дня.

Цитирование: Nishina, S., Kofuji, S., Matsubara, K. et al. A novel OPHN1 variant associated with cyclic strabismus but in the absence of OPHN1 syndrome. Sci Rep 16, 12200 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-48129-7

Ключевые слова: циклическое косоглазие, выравнивание глаз, ген OPHN1, циркадный ритм, липиды мозга