Un nouveau variant d’OPHN1 associé au strabisme cyclique mais en l’absence du syndrome OPHN1

Pourquoi les yeux de certains enfants se décalent par intermittence

Le strabisme cyclique est une affection oculaire mystérieuse dans laquelle les yeux d’un enfant alternent entre une position droite et une position convergente selon un calendrier journalier strict. Un jour, ou même une moitié de journée, l’enfant peut voir normalement ; le lendemain, la diplopie réapparaît. Cet article décrit un garçon présentant ce schéma rare et met au jour une modification jusque‑là inconnue d’un seul gène qui pourrait expliquer pourquoi son désalignement oculaire suivait l’horloge interne du corps sans affecter son intelligence ni son développement global.

Un trouble oculaire rare qui s’allume et s’éteint

Le strabisme, ou désalignement des yeux, touche quelques pourcents de la population et peut altérer la vision et la perception de la profondeur. Le strabisme cyclique est bien plus rare : les enfants concernés alternent entre des périodes de yeux croisés et des périodes où les yeux sont parfaitement alignés selon un rythme prévisible de 24 à 48 heures. Dans le cas décrit ici, un garçon de huit ans a développé soudainement une rotation interne d’un œil et une diplopie. Avec le temps, la position de son œil s’est calée sur un cycle précis d’une demi‑journée — croisé le matin, droit l’après‑midi — tandis que l’imagerie cérébrale et les bilans de santé restaient normaux. Finalement, le cycle a commencé à se rompre, et une chirurgie standard des muscles oculaires a redressé définitivement ses yeux et arrêté l’alternance.

À la recherche de la cause dans l’ADN

Comme le strabisme peut être familial, les chercheurs ont examiné l’ADN du garçon et de ses parents par séquençage de l’exome, qui scrute les portions codant pour les protéines du génome. Ils ont identifié une seule variation suspecte sur le chromosome X dans un gène appelé OPHN1. Ce gène contribue normalement à contrôler la façon dont les neurones forment leurs connexions et est connu pour provoquer un syndrome comportant un retard intellectuel et, souvent, un strabisme permanent. Chez ce garçon, toutefois, la variation génétique ne se trouvait pas dans les régions du gène jusque‑là associées à ce syndrome, mais dans une autre partie dite domaine PH. Il présentait uniquement un trouble du mouvement oculaire, tandis que son développement et ses capacités cognitives étaient normaux.

Un petit changement avec une plus grande adhérence aux membranes cellulaires

Pour comprendre l’effet de cette substitution d’une seule lettre d’ADN, l’équipe a produit en cellules les protéines OPHN1 normale et altérée et a testé leur comportement. À l’aide de prédictions tridimensionnelles informatiques et d’essais de liaison en laboratoire, ils ont montré que le remplacement d’un acide aminé (lysine) par un autre (asparagine) dans le domaine PH rendait la protéine plus appétente pour certains lipides membranaires spécifiques, appelés PI4P et PI5P. Contrairement à de nombreuses mutations pathogènes qui affaiblissent ou détruisent la fonction protéique, il semble que cette variation confère un gain de fonction : la protéine altérée s’accroche plus fortement à certains lipides que la version normale, sans perte évidente de son activité de base.

Relier les lipides cérébraux à l’horloge biologique

Les auteurs se sont ensuite demandé comment une affinité renforcée pour ces lipides membranaires pourrait provoquer un désalignement oculaire suivant un rythme journalier. D’autres travaux ont montré que les niveaux de nombreux lipides cérébraux fluctuent au cours de la journée sous le contrôle des gènes de l’horloge circadienne. Les chercheurs proposent que PI4P et PI5P varient probablement de façon similaire. Dans leur modèle, lorsque ces lipides sont à un niveau de base, la protéine OPHN1 altérée se trouve là où elle doit être dans les neurones coordonnant les mouvements oculaires, maintenant l’équilibre des signaux et l’alignement des yeux. Lorsque les niveaux lipidiques culminent, toutefois, la protéine variante est attirée vers les zones riches en PI4P et PI5P. Ce déplacement de localisation perturbe temporairement la signalisation finement réglée qui maintient l’alignement, entraînant de brèves périodes de strabisme correspondant au cycle quotidien.

Ce que cela signifie pour les enfants aux yeux changeants

Cette étude présente le premier variant d’OPHN1 connu qui semble provoquer un strabisme cyclique sans le syndrome OPHN1 plus large. Elle suggère que, chez certains enfants, un petit changement dans l’interaction d’une protéine neuronale avec les oscillations journalières des lipides cellulaires peut produire un problème oculaire spectaculaire en alternance, tout en préservant les fonctions cognitives et le développement. Bien que davantage de cas et d’expériences soient nécessaires pour confirmer l’hypothèse, ce travail met en lumière l’horloge interne du corps et la chimie lipidique cérébrale comme acteurs clés dans au moins certaines formes de strabisme, et laisse entendre qu’un dépistage génétique poussé pourrait un jour aider à expliquer pourquoi les yeux d’un enfant dérivent seulement à certaines heures de la journée.

Citation: Nishina, S., Kofuji, S., Matsubara, K. et al. A novel OPHN1 variant associated with cyclic strabismus but in the absence of OPHN1 syndrome. Sci Rep 16, 12200 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-48129-7

Mots-clés: strabisme cyclique, alignement des yeux, gène OPHN1, rythme circadien, lipides cérébraux