Асимметричное наследование гистонов регулирует судьбы обонятельных стволовых клеток во время регенерации

Почему наше обоняние может восстанавливаться

Слой ткани высоко внутри носа — одно из немногих мест у взрослого человека, где нервные клетки заменяются на протяжении всей жизни. После серьёзной инфекции или воздействия химикатов эта ткань может быть сильно повреждена, но многие люди всё же возвращают способность обонять. В этом исследовании изучают, как скрытый резерв стволовых клеток в носу помогает восстановить эту тонкую поверхность и что происходит в их системе упаковки ДНК, когда они делятся для ремонта ткани.

Тихая резервная система в носу

Обонятельный эпителий — тонкий слой ткани, который позволяет нам улавливать запахи. Поскольку он расположен прямо на пути вдыхаемого воздуха, его легко повредить вирусам, загрязнителям и токсическим веществам. Чтобы справляться с этой постоянной угрозой, ткань содержит горизонтальные базальные клетки — резервную популяцию стволовых клеток, которые обычно находятся в состоянии покоя вдоль нижнего слоя. Когда при сильном повреждении погибают большинство других клеток, эти базальные клетки «пробуждаются», начинают делиться и порождают все основные типы клеток, необходимые для восстановления обонятельной поверхности, включая новые сенсорные нейроны и их опорные клетки.

Неравное распределение «обёрток» ДНК

Внутри каждой клетки ДНК обёрнута вокруг белков, называемых гистонами, которые помогают контролировать активность генов. Исследователи спросили, делятся ли эти гистоны поровну, когда базальные стволовые клетки делятся в процессе ремонта. Работая на мышах, они отслеживали конкретный гистон H4, пометив его флуоресцентным маркером, и сочетали это с метками деления клетки и белка p63, который помогает решать, останется ли базальная клетка стволовой или начнёт специализироваться. Они обнаружили, что примерно в одной трети делящихся базальных клеток H4 и связанные гистоны H3 и H3.3 наследуются неравномерно двумя дочерними клетками, в то время как другая пара гистонов, H2A–H2B, остаётся поровну. Дочь, получившая больше этих ключевых гистонов, также содержала больше p63, что указывает на то, что неравномерное наследование гистонов может направлять две клетки к различным судьбам.

Синхронизация активности генов у сестринских клеток

Во время деления клетки большая часть активности генов приостанавливается и должна быть заново запущена после завершения деления. Команда исследовала метки активной РНК-полимеразы II — фермента, который копирует ДНК в РНК, — и измеряла вновь синтезированную РНК в делящихся базальных клетках. Они обнаружили, что в клетках с неравномерным наследованием гистонов одна из дочерних клеток перезапускает транскрипцию раньше и активнее, чем её сестра. Это ядро, активировавшееся раньше, как правило, имело больше H3.3 и p63. Анализ одиночных клеток методом секвенирования РНК (single-cell RNA-seq) тщательно отслеживаемых пар дочерних клеток в культуре подтвердил эту картину: некоторые пары имели очень похожие профили экспрессии генов, но примерно в одной трети случаев наблюдались явные различия, при которых одна дочь была подготовлена к более быстрой активации или дифференцировке в различные носовые типы клеток, а другая — склонялась к более медленному изменению или самоподдержанию.

Что происходит, когда равновесие нарушено

Чтобы проверить, важна ли это неравномерность наследования гистонов для реального восстановления ткани, исследователи нарушили процесс двумя способами. Во‑первых, они использовали нокодазол — препарат, который на короткое время разрушает микротрубочки, структуры, управляющие движением хромосом во время деления. Такое лечение заставляло гистоны распределяться более равномерно между сестринскими хроматидами и стирало обычные различия в уровне p63 и возобновлении транскрипции между дочерьми. Во‑вторых, они ввели мутантную форму гистона H3, которая известна тем, что мешает асимметричному наследованию гистонов. Этот мутант также снижал различия в гистонах и p63 и делал перезапуск транскрипции более однородным в делящихся базальных клетках.

Связь с ремонтом ткани и восстановлением обоняния

Когда мышам вводили препарат, блокирующий микротрубочки, в ранние дни после поражения слизистой носа, их базальные клетки делились чаще, но деления происходили более униформно, с меньшим числом делений, приводящих к образованию разных по судьбе дочерних клеток. Через несколько недель у этих животных была более тонкая обонятельная выстилка, меньше зрелых обонятельных нейронов и более медленное восстановление в тестах на поиск пищи и предпочтение запахов по сравнению с обработанными повреждёнными мышами без вмешательства. В совокупности результаты позволяют предположить, что контролируемая степень неравномерного наследования гистонов в носовых стволовых клетках помогает получать оптимальное соотношение дочерних клеток, сохраняющих себя и дифференцирующихся, что поддерживает как быстрое восстановление, так и долгосрочное поддержание чувства запаха.

Цитирование: Ma, B., Yang, G., Yao, J. et al. Asymmetric histone inheritance regulates olfactory stem cell fates during regeneration. Nat Commun 17, 4361 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70987-y

Ключевые слова: обонятельные стволовые клетки, наследование гистонов, регенерация тканей, асимметричное деление клетки, чувство запаха