La herencia asimétrica de histonas regula el destino de las células madre olfativas durante la regeneración

Por qué nuestro sentido del olfato puede recuperarse

La mucosa situada en lo alto de la nariz es uno de los pocos lugares del organismo adulto donde las neuronas se renuevan continuamente. Tras una infección grave o la exposición a sustancias químicas, este tejido puede quedar muy dañado, pero muchas personas recuperan el sentido del olfato. Este estudio explora cómo un reservorio oculto de células madre en la nariz ayuda a reconstruir esta superficie delicada y qué ocurre en su sistema de empaquetamiento del ADN cuando se dividen para reparar el tejido.

Un sistema de reserva silencioso en la nariz

El epitelio olfativo es la fina lámina de tejido que nos permite detectar olores. Al situarse directamente en la trayectoria del aire inhalado, resulta fácil de dañar por virus, contaminantes y sustancias tóxicas. Para hacer frente a este riesgo constante, el tejido contiene células basales horizontales, una población de reserva de células madre que normalmente permanecen en reposo a lo largo de la capa basal. Cuando una lesión severa elimina la mayoría de las demás células, estas basales se activan, comienzan a dividirse y producen todos los tipos celulares principales necesarios para reconstruir la superficie sensorial del olfato, incluidas nuevas neuronas sensoriales y sus células de soporte.

Reparto desigual de los envoltorios del ADN

En el interior de cada célula, el ADN está envuelto alrededor de proteínas llamadas histonas, que ayudan a controlar qué genes están activos. Los investigadores se preguntaron si estas histonas se comparten por igual cuando las células basales se dividen durante la reparación. Trabajando con ratones, siguieron una histona específica, H4, marcándola con un fluoróforo, y combinaron esto con marcadores de división celular y de p63, una proteína que contribuye a decidir si una célula basal permanece como célula madre o comienza a especializarse. Descubrieron que en cerca de un tercio de las células basales en división, H4 y las histonas relacionadas H3 y H3.3 se heredaban de forma desigual entre las dos células hijas, mientras que otro par de histonas, H2A–H2B, se repartía de manera más pareja. La hija que recibió más de estas histonas clave también tenía más p63, lo que sugiere que la herencia desigual de histonas podría orientar a las dos células hacia futuros distintos.

Sincronizar la actividad génica en células hermanas

Durante la división celular, la mayor parte de la actividad génica se apaga y debe reiniciarse después. El equipo examinó marcadores de la ARN polimerasa II activa, la enzima que copia ADN a ARN, y midió el ARN recién sintetizado en células basales en división. Encontraron que en las células con herencia desigual de histonas, una célula hija reanudaba la transcripción antes y con más intensidad que su hermana. Este núcleo que activaba antes tendía a ser el que contenía más H3.3 y p63. La secuenciación de ARN de células individuales de pares de hijas rastreadas cuidadosamente en cultivo respaldó esta visión: algunos pares exhibieron perfiles génicos muy similares, pero aproximadamente un tercio mostró diferencias claras, con una hija preparada para una mayor activación o diferenciación hacia varios tipos celulares nasales, y la otra más inclinada a un cambio más lento o a la autorrenovación.

Qué ocurre cuando se altera el equilibrio

Para probar si este reparto desigual de histonas es importante para la reparación real del tejido, los investigadores perturbaban el proceso de dos maneras. Primero, usaron nocodazol, un fármaco que descompone temporalmente los microtúbulos, las estructuras que guían el movimiento de los cromosomas durante la división. Este tratamiento forzó que las histonas se repartieran de forma más uniforme entre las cromátidas hermanas y eliminó las diferencias habituales en p63 y en la reanudación de la transcripción entre las hijas. Segundo, introdujeron una forma mutante de la histona H3 que se sabe interfiere con la herencia asimétrica de histonas. Esta mutación también redujo las diferencias en histonas y p63 y hizo que la reanudación de la transcripción fuera más uniforme en las células basales en división.

Vínculos con la reparación del tejido y la recuperación del olfato

Cuando a los ratones se les administró el fármaco que bloquea microtúbulos durante los primeros días tras una lesión nasal, sus células basales proliferaron más pero se dividieron de forma más uniforme, con menos divisiones sesgadas a producir destinos celulares distintos. Semanas después, esos animales presentaron un epitelio olfativo más delgado, menos neuronas olfativas maduras y una recuperación más lenta en pruebas de localización de alimentos y preferencia de olores en comparación con los ratones lesionados no tratados. En conjunto, los resultados sugieren que una cantidad controlada de herencia desigual de histonas en las células madre nasales contribuye a generar la mezcla adecuada de hijas autorrenovadoras y diferenciadas, apoyando tanto la reparación rápida como el mantenimiento a largo plazo del sentido del olfato.

Cita: Ma, B., Yang, G., Yao, J. et al. Asymmetric histone inheritance regulates olfactory stem cell fates during regeneration. Nat Commun 17, 4361 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70987-y

Palabras clave: células madre olfativas, herencia de histonas, regeneración de tejidos, división celular asimétrica, sentido del olfato