Junction-mediating and regulatory protein (JMY) is een bevorderend eiwit voor radiale migratie van corticale neuronen

Hoe één eiwit helpt een denkende hersenen op te bouwen

De mensachtige vermogens van muizen — zoals het leren van een doolhof of het onthouden van een verborgen platform in water — hangen af van hoe nauwkeurig hun hersencellen tijdens de vroege levensfase worden aangemaakt, verplaatsen en verbinden. Deze studie onderzoekt een weinig bekend eiwit genaamd JMY en toont aan dat het stilletjes jonge zenuwcellen begeleidt naar de juiste lagen van de hersenschors. Als JMY ontbreekt of verminderd is, raakt de bedrading van de hersenen subtiel verstoord en hebben de dieren moeite met taken die afhankelijk zijn van geheugen en ruimtelijke navigatie.

Het toneel klaarzetten voor hersenlagen

Bij zoogdieren wordt het buitenste deel van de hersenen, de cerebrale cortex, in lagen opgebouwd. Nieuwe neuronen ontstaan diep vanbinnen en migreren vervolgens naar buiten langs nauwe paden om hun uiteindelijke posities te bereiken. De auteurs vroegen eerst wanneer en waar JMY in dit proces verschijnt. Ze vonden dat JMY sterk wordt geproduceerd in de zich ontwikkelende muizenhersenen, vooral vóór en kort na de geboorte, en vooral in regio’s die nieuwe neuronen genereren. Het komt voor in zowel onrijpe delende cellen als in meer rijpe neuronen, en wordt gezien in belangrijke hersengebieden zoals de cortex en hippocampus. In de loop van de tijd daalt het niveau sterk naar veel lagere waarden in de volwassenheid, wat erop wijst dat JMY’s belangrijkste taak ligt tijdens de vroege bouwfase van de hersenen.

Jonge neuronen helpen naar de juiste plaats te gaan

Omdat JMY overvloedig aanwezig is waar nieuwe neuronen worden geboren, testte het team of het hun migratie beïnvloedt. Met een techniek die DNA rechtstreeks in de hersenen van muizeneembryo’s introduceert, verminderden of verhoogden ze JMY in geselecteerde corticale cellen. Wanneer JMY werd teruggedrongen, slaagden veel gelabelde neuronen er niet in op tijd naar buiten te reizen en stapelden ze zich in plaats daarvan op in de diepere germinale zones. Wanneer JMY werd overgeproduceerd, bereikten meer neuronen succesvol de buitenste corticale plaat. Hoewel sommige vertraagde cellen zich uiteindelijk na de geboorte aanpasten, liet de vroege vertraging tijdens een kritisch venster blijvende sporen na in de organisatie van de cortex.

Balanceren van celdeling en rijping

Neuronen moeten stoppen met delen voordat ze kunnen migreren en rijpen. De onderzoekers lieten zien dat JMY helpt cellen deze overgang te maken. In embryo’s met verminderde JMY bleven meer voorlopercellen in een delende toestand en verlieten minder de celcyclus om neuron te worden. Merkers van stam-achtige cellen bleven hoog, wat aangeeft dat de voorraad ongedifferentieerde cellen niet afnam zoals zou moeten. Van JMY is bekend dat het samenwerkt met de beroemde bewaker van het genoom, p53, die de remmen van de celcyclus en DNA-herstel reguleert. Proteomische en genexpressieanalyses onthulden dat in JMY-deficiënte hersenen verschillende componenten van dit controlesysteem — met name een p53-doel genaamd Gadd45α, belangrijk voor het pauzeren van de cyclus vóór deling — verstoord waren. Deze verschuiving laat waarschijnlijk voorlopercellen langer doorgaan met delen, waardoor hun omzetting in migrerende neuronen wordt vertraagd.

Vormen van neurietvertakkingen en laaggordels

Het verhaal eindigde niet bij migratie. Toen het team de hersenen van oudere muizen onderzocht waarin JMY specifiek was verwijderd in neurale voorlopercellen of in de cortex en hippocampus, vonden ze dat bepaalde bovenste corticale lagen gedesorganiseerd waren. Een subset van neuronen die normaal gesproken nabij het hersenoppervlak terechtkomen, bleef steken in diepere regio’s. Op het niveau van individuele cellen ontwikkelden neuronen zonder JMY eenvoudigere, kortere vertakkingen, wat suggereert dat hun structurele rijping was aangetast. Deze veranderingen in laagindeling en dendritische complexiteit traden op hoewel de algehele grootte en vorm van de cortex er min of meer normaal uitzagen, wat benadrukt dat relatief subtiele veranderingen in de interne opbouw van de hersenen aanzienlijke functionele gevolgen kunnen hebben.

Van ontwikkelingsfoutjes naar geheugenproblemen

Om te achterhalen of deze structurele veranderingen van belang zijn voor gedrag, testten de auteurs volwassen JMY-deficiënte muizen in klassieke geheugentaken. In de Morris watermaze deden de knockout-muizen er langer over om de locatie van een verborgen platform te leren en besteedden ze later minder tijd aan zoeken in het juiste gebied toen het platform werd verwijderd. In een Y-vormig doolhof dat de herkenning van een nieuwe route onderzoekt, toonden ze een zwakkere voorkeur voor de nieuwe arm en minder gerichte verkenning. Belangrijk is dat hun zwemsnelheid en algemene beweging normaal waren, wat aangeeft dat de tekorten echt cognitief waren. Samen verbinden de resultaten JMY’s rol in het controleren van celproductie, migratie en vertakking met de hersencircuits die ruimtelijk leren en geheugen ondersteunen.

Waarom dit eiwit ertoe doet

Dit werk onthult JMY als een sleutelcoördinator van vroege corticale ontwikkeling. Door neurale voorlopercellen te helpen stoppen met delen, te starten met differentiëren en op tijd naar buiten te migreren, draagt JMY bij aan de vorming van goed georganiseerde lagen en rijk vertakte neuronen. Wanneer JMY ontbreekt of verminderd is, verlopen deze stappen niet passend en niet synchroon, waardoor de cortex subtiel verkeerd verbonden raakt en het geheugen in de volwassenheid verzwakt. Omdat verstoringen in soortgelijke ontwikkelingsprocessen zijn gekoppeld aan aandoeningen zoals verstandelijke beperking en autisme, kan inzicht in JMY en zijn samenwerking met p53 nieuwe aanwijzingen geven over hoe vroege moleculaire gebeurtenissen het levenslange functioneren van de hersenen vormgeven.

Bronvermelding: Chen, Xr., Chen, Zy., Qi, Sy. et al. Junction-mediating and regulatory protein (JMY) is a promoting protein for radial migration of cortical neurons. Cell Death Discov. 12, 123 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02974-7

Trefwoorden: corticale ontwikkeling, neurale migratie, JMY-eiwit, p53-signaalweg, ruimtelijk geheugen