接合媒介・制御タンパク質（JMY）は皮質ニューロンの放射状移動を促進するタンパク質である

単一のタンパク質が思考する脳の形成を助ける仕組み

迷路を学習したり水中の隠れた足場を記憶したりするようなマウスの人間に似た能力は、幼少期に神経細胞がどれだけ正確に生まれ、移動し、接続するかに依存します。本研究はJMYと呼ばれるあまり知られていないタンパク質に着目し、それが若い神経細胞を大脳皮質の適切な層へと静かに導くことを示します。JMYが欠けるか減少すると、脳の配線パターンに微妙な乱れが生じ、記憶や空間ナビゲーションに依存する課題で動物が苦労します。

脳の層を作るための準備

哺乳類では、大脳の外側である大脳皮質は層構造として築かれます。新しいニューロンは深部で生み出され、狭い経路に沿って外側に移動して最終的な位置に到達します。著者らはまず、JMYがこの過程のいつどこに現れるかを調べました。彼らはJMYが発生中のマウス脳で強く発現しており、特に出生前後の時期に、新生ニューロンを生み出す領域で多く見られることを発見しました。JMYは未熟な分裂中の細胞とより成熟したニューロンの両方に存在し、皮質や海馬といった重要な領域で検出されました。時間とともにその量は成体では大幅に低下し、JMYの主要な役割が初期の脳構築期にあることが示唆されます。

若いニューロンを正しい場所へ移動させる手助け

JMYが新生ニューロンの生まれる場所で豊富に存在することから、研究チームはそれが移動に影響するかを検証しました。胎児マウスの脳にDNAを直接導入する手法を用いて、選択した皮質細胞でJMYを減少させるか過剰発現させました。JMYをノックダウンすると、多くの標識されたニューロンが予定どおり外側へ移動できず、より深い生殖領域に滞留しました。一方、JMYを過剰に発現させると、より多くのニューロンが外側の皮質板に到達しました。出生後に遅れて到達する細胞も一部ありましたが、重要な時間窓での早期の遅れは皮質の組織化に持続的な痕跡を残しました。

細胞分裂と成熟のバランスを取る

ニューロンは移動して成熟する前に分裂を停止する必要があります。研究者たちはJMYがこの移行を助けることを示しました。JMYが減少した胚では、より多くの前駆細胞が分裂状態を維持し、細胞周期を抜けてニューロンになる細胞が減少しました。幹様細胞のマーカーは高いままで、未分化細胞のプールが本来のように縮小していないことを示していました。JMYは有名なゲノムの番人であるp53と協働することが知られており、p53は細胞周期のブレーキやDNA修復を制御します。プロテオミクスおよび遺伝子発現解析により、JMY欠損脳ではこの制御システムのいくつかの構成要素、特に分裂前に周期を一時停止するために重要なp53標的であるGadd45αが乱れていることが明らかになりました。この変化により前駆細胞はより長く細胞周期を続け、移動するニューロンへの転換が遅れる可能性があります。

ニューロンの樹状突起と層パターンの形成

話は移動だけで終わりませんでした。JMYを神経前駆細胞あるいは皮質と海馬で特異的に欠失させた成体マウスの脳を調べると、上位の皮質層の一部が乱れていることが分かりました。本来は脳表面付近に定着する一群のニューロンがより深い領域に取り残されていました。単一細胞レベルでは、JMYを欠くニューロンはより単純で短い樹状突起を発達させ、構造的成熟が損なわれていることが示唆されました。これらの層構造と樹状複雑性の変化は、皮質の全体的な大きさや形は概ね正常に見えても起きており、脳内部の比較的微妙な配置変化が機能に大きな影響を与え得ることを強調しています。

発生時の不具合から記憶障害へ

これらの構造変化が行動に影響するかを調べるために、著者らは成体のJMY欠損マウスを古典的な記憶課題で評価しました。モリス水迷路では、ノックアウトマウスは隠れた足場の位置を学習するのに時間がかかり、足場を取り除いた後も正しい領域での探索時間が短くなりました。新しい経路の認識を調べるY字迷路では、新奇腕への選好が弱く、探索があまり集中しませんでした。重要なことに、泳ぐ速度や一般的な運動は正常であり、欠陥が運動能力の問題ではなく認知的なものであることを示しています。総じて、JMYがニューロンの産生、移動、樹状形成を制御する役割が、空間学習と記憶を支える脳回路に結び付くことが示されました。

なぜこのタンパク質が重要か

この研究はJMYを初期皮質発生の主要な調整因子として明らかにします。神経前駆細胞が分裂を停止し、分化を開始して適時に外側へ移動するのを助けることで、JMYは整然とした層構造と精巧に枝分かれしたニューロンの形成に寄与します。JMYが欠如または減少すると、これらのステップのタイミングがずれ、皮質が微妙に配線不良となり成体での記憶性能が低下します。類似の発生過程の乱れは知的障害や自閉症などの状態と関連づけられているため、JMYとp53との協働を理解することは、初期の分子イベントが生涯にわたる脳機能をどのように形作るかについての新たな手がかりを提供する可能性があります。

引用: Chen, Xr., Chen, Zy., Qi, Sy. et al. Junction-mediating and regulatory protein (JMY) is a promoting protein for radial migration of cortical neurons. Cell Death Discov. 12, 123 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02974-7

キーワード: 皮質発生, ニューロン移動, JMYタンパク質, p53シグナル, 空間記憶