Lactobacillus paragasseri LPG-9 riduce l'infiammazione placentare nella colestasi intraepatica della gravidanza modulando TGR5 nei topi

Perché i batteri intestinali contano nelle complicanze epatiche della gravidanza

Alcune donne in gravidanza sviluppano una condizione epatica chiamata colestasi intraepatica della gravidanza, che aumenta i livelli di composti biliari nel sangue e incrementa il rischio di morte fetale e altre complicanze. Questo studio nei topi esplora come i microbi che vivono nell’intestino e un ceppo probiotico selezionato possano rimodellare questi composti biliari, attenuare l’infiammazione placentare e migliorare la salute della prole, offrendo una possibile via futura per ridurre il rischio per le famiglie colpite da questa condizione.

Quando la bile ristagna e la placenta si infiamma

La colestasi intraepatica della gravidanza si verifica quando la bile, un fluido che aiuta a digerire i grassi, non scorre correttamente e invece si accumula nel sangue della madre. I ricercatori hanno esaminato placente di donne con questa condizione e di gravidanze sane. Hanno rilevato che le placente affette erano piene di cellule immunitarie infiammatorie e mostravano una ridotta attività di un sensore protettivo chiamato TGR5, mentre una via di allarme che coinvolgeva TLR4 e NF-kappaB risultava fortemente attivata. In un modello murino che imitava la malattia somministrando alle femmine gravide alti livelli di un componente della bile, è apparso lo stesso schema: livelli di bile più elevati nel sangue, maggiore danno placentare e una sopravvivenza e crescita peggiori dei cuccioli neonati.

Un sensore protettivo che necessita del giusto mix di bile

Il gruppo si è concentrato su TGR5 perché normalmente aiuta a smorzare l’infiammazione quando riconosce certe forme di acidi biliari. Esperimenti accurati in cellule e nei topi hanno dimostrato che quando TGR5 veniva potenziato o attivato con un farmaco, l’infiammazione placentare diminuiva e gli esiti per la prole miglioravano. Tuttavia, nella colestasi il profilo dei composti biliari risultava sbilanciato. Tramite test chimici sensibili, gli scienziati hanno scoperto che i topi con la malattia avevano più acidi biliari primari e meno acidi biliari secondari, che sono i tipi che attivano meglio TGR5. Questa carenza dei messaggeri biliari adeguati contribuiva a spiegare perché la placenta restava infiammata nonostante i livelli elevati di bile.

I microbi intestinali come attori nascosti nell’equilibrio della bile

Gli acidi biliari secondari sono prodotti da microbi intestinali che possiedono enzimi chiamati bile salt hydrolase. Sequenziando il DNA batterico delle feci dei topi, i ricercatori hanno scoperto che la colestasi alterava la comunità microbica intestinale. Batteri utili come i Lactobacillus, noti per la loro forte attività di trasformazione della bile, risultavano fortemente ridotti, e la capacità complessiva di trasformare gli acidi biliari diminuiva. Quando il gruppo ha trasferito i microbi intestinali da donne gravide con colestasi in topi gravidi sani, i riceventi hanno sviluppato livelli biliari più alti, maggiore infiammazione placentare e peggiori esiti per la prole. Ciò ha dimostrato che una comunità microbica disturbata può guidare le caratteristiche della malattia, non solo accompagnarla.

Un probiotico mirato che riscrive la bile e l’infiammazione

Per verificare se ripristinare i microbi chiave potesse aiutare, gli scienziati hanno selezionato ceppi di Lactobacillus per la loro elevata capacità di processare la bile e hanno scelto Lactobacillus paragasseri LPG-9. Questo ceppo portava molti geni per le bile salt hydrolase, tollerava condizioni intestinali avverse e non possedeva tratti dannosi. Nei topi modello di colestasi, l’assunzione di LPG-9 ha ridotto i livelli biliari nel sangue, migliorato l’aspetto del tessuto epatico e placentare e aumentato la sopravvivenza e il peso dei cuccioli. Il profilo chimico ha rivelato che LPG-9 ha spostato la composizione degli acidi biliari verso una maggiore presenza di acidi biliari secondari nel sangue e nelle feci. Allo stesso tempo, la placenta ha recuperato l’attività di TGR5, la via di allarme TLR4–NF-kappaB si è attenuata e i segnali infiammatori sono diminuiti.

Come un ceppo rimodella il circuito intestino–fegato–placenta

Analisi ulteriori hanno mostrato che LPG-9 non soltanto ha ripristinato il numero di Lactobacillus ma ha anche aumentato l’attività delle bile salt hydrolase nell’intestino e migliorato l’escrezione complessiva della bile. Nel fegato, i geni che pompano la bile fuori dalle cellule epatiche e un sensore chiamato FXR sono diventati più attivi, mentre un acido biliare che inibisce FXR è diminuito. Insieme, questi cambiamenti significavano che la bile veniva processata più efficacemente nell’intestino, convertita in forme che attivano segnali protettivi nella placenta e eliminata dall’organismo in modo più efficiente. In termini semplici, il probiotico ha aiutato a trasformare un circolo vizioso di accumulo biliario e infiammazione in un sistema più equilibrato.

Cosa potrebbe significare per le future gravidanze

Questo studio nei topi suggerisce che un ceppo probiotico specifico, Lactobacillus paragasseri LPG-9, può ridurre l’infiammazione placentare nella malattia epatica gravidica rimodellando la chimica della bile e riequilibrando i microbi intestinali. Pur essendo necessari ulteriori studi nell’uomo, in particolare studi clinici di maggiore ampiezza, i risultati indicano un futuro in cui probiotici personalizzati potrebbero diventare parte degli strumenti disponibili per proteggere i neonati dai rischi nascosti dell’accumulo di bile durante la gravidanza.

Citazione: Huang, W., Zhang, J., Shan, J. et al. Lactobacillus paragasseri LPG-9 reduces placental inflammation in intrahepatic cholestasis of pregnancy by regulating TGR5 in mice. Commun Biol 9, 679 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09869-4

Parole chiave: colestasi intraepatica della gravidanza, microbioma intestinale, acidi biliari, Lactobacillus paragasseri, terapia probiotica