Il knockout della serina racemasi nelle microglia allevia la neuropatologia e i deficit comportamentali simili all’Alzheimer tramite anti-infiammazione mediata da lattilazione

La squadra di pulizia del cervello riceve una spinta

Il morbo di Alzheimer priva lentamente le persone della memoria e dell’autonomia, e i trattamenti attuali fanno poco per arrestarne la progressione. Questo studio esplora un angolo nuovo e sorprendente: invece di mirare direttamente agli aggregati proteici appiccicosi nel cervello, i ricercatori modulano le cellule immunitarie del cervello — le microglia — affinché diventino più abili nel rimuovere i detriti e meno propense ad alimentare un’infiammazione dannosa. Disattivando un singolo enzima in queste cellule, mostrano che il danno cerebrale e i problemi di memoria simili all’Alzheimer possono essere attenuati nei topi, suggerendo una nuova direzione terapeutica.

Cellule immunitarie che aiutano e danneggiano

Le microglia agiscono come la squadra di pulizia residente del cervello e come primi soccorritori. Nelle fasi iniziali dell’Alzheimer possono ingerire e rimuovere le beta-amiloidi, la proteina che forma le placche. Man mano che la malattia progredisce, però, queste cellule spesso cambiano comportamento: diventano cronicamente attivate, rilasciano molecole infiammatorie e gradualmente perdono il loro appetito per le placche. Gli autori si sono concentrati su un enzima chiamato serina racemasi, che contribuisce alla produzione di D-serina, un mediatore chimico che agisce insieme al glutammato sui recettori neuronali. Un eccesso di D-serina può sovrastimolare questi recettori e danneggiare i neuroni, mentre una carenza può indebolire la comunicazione normale. Nei cervelli invecchiati i neuroni producono meno dell’enzima, ma le cellule gliali, incluse le microglia, tendono a produrne di più — sollevando la questione se ridurre questo enzima specificamente nelle microglia possa riportarle verso un ruolo protettivo.

Abbassare l’attività di un singolo enzima

Per testare questa idea, il team ha prima usato microglia coltivate in laboratorio. Quando hanno ridotto o cancellato il gene della serina racemasi in queste cellule, le microglia hanno ingerito più particelle di beta-amiloide e sfere fluorescenti, mostrando una maggiore capacità di pulizia. Al contrario, forzare le microglia a produrre più enzima le ha rese meno efficaci nell’inghiottire questi bersagli. I ricercatori hanno quindi esaminato come queste cellule alterate rispondessero a una sfida infiammatoria. Senza l’enzima, le microglia hanno aumentato la produzione di molecole associate a uno stato calmante e di riparazione tissutale, come l’arginasi 1 e il segnale anti-infiammatorio IL-10, mentre i marcatori classici pro-infiammatori non sono aumentati ulteriormente. Ciò suggerisce che la rimozione dell’enzima ha spinto le microglia lontano da una modalità di lotta cronica e dannosa verso una più nutriente e riparativa.

Tag chimici che riscrivono il comportamento cellulare

Approfondendo, gli scienziati hanno indagato come sia controllato questo cambiamento comportamentale. Si sono concentrati sulla “lattilazione”, un tipo relativamente nuovo di modifica chimica che può essere aggiunta alle istoni, le proteine che compattano il DNA e contribuiscono a regolare quali geni sono attivi. Nelle microglia prive di serina racemasi, la stimolazione infiammatoria ha portato a livelli più alti di un particolare tag, la lattilazione sull’istone H3 in una posizione specifica, noto per aumentare l’espressione di geni come l’arginasi 1. Quando il team ha bloccato gli enzimi o i passaggi metabolici che supportano questi tag lattilici, l’aumento dei geni calmanti nelle microglia senza l’enzima è scomparso. Ciò indica una catena di eventi in cui la modifica del metabolismo cellulare e dei tag sulle istoni riprogramma le cellule immunitarie verso un’identità meno infiammatoria e più votata alla rimozione delle placche.

Aiutare la memoria in un cervello simile all’Alzheimer

La prova cruciale era se questa riprogrammazione delle microglia potesse migliorare realmente i tratti della malattia in un cervello vivente. I ricercatori hanno incrociato topi 5×FAD sensibili all’Alzheimer — un modello consolidato che sviluppa rapidamente placche amiloidi e deficit di memoria — con topi ingegnerizzati per perdere la serina racemasi solo nelle microglia. In questi animali, le microglia intorno alle placche mostravano maggiori livelli del marcato benefico di lattilazione sull’istone, livelli più alti di arginasi 1 e quantità aumentate di un enzima metabolico legato a un uso dell’energia più efficiente. I topi maschi con la delezione dell’enzima nelle microglia avevano meno placche amiloidi in regioni chiave per la memoria, mentre sia i maschi sia le femmine mostravano alcuni miglioramenti nei compiti di apprendimento spaziale e memoria, sebbene i miglioramenti esatti differissero per sesso. Queste differenze sessuali possono riflettere come maschi e femmine gestiscono in modo diverso la D-serina e gli enzimi correlati nel cervello.

Che cosa potrebbe significare per i futuri trattamenti

In breve, lo studio mostra che disattivare un singolo enzima nelle cellule immunitarie del cervello può renderle migliori nel rimuovere gli aggregati proteici nocivi e meno propense a innescare un’infiammazione dannosa, il che a sua volta attenua i cambiamenti simili all’Alzheimer e migliora la memoria nei topi. Collegando questi benefici a cambiamenti nel metabolismo cellulare e nei tag chimici sulle proteine che impacchettano il DNA, il lavoro mette in luce una leva precisa per riprogrammare le microglia senza spegnerle. Pur restando molto lavoro da fare prima della traduzione in terapia umana, la serina racemasi delle microglia emerge ora come un promettente bersaglio farmacologico per aiutare il cervello a pulirsi e rimanere più sano più a lungo.

Citazione: Zhou, J., Yang, Y., Liu, S. et al. Microglial serine racemase knockout alleviates Alzheimer-like neuropathology and behavioral deficit via lactylation-mediated anti-inflammation. Commun Biol 9, 493 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09772-y

Parole chiave: microglia, morbo di Alzheimer, D-serina, neuroinfiammazione, regolazione epigenetica