Des variants hétérozygotes de novo du gène RSF1 sont responsables d’un trouble neurodéveloppemental syndromique

Quand l’emballage des gènes déraille

Pourquoi certains enfants se développent-ils différemment, même lorsque la grossesse et l’accouchement paraissent normaux ? Cette étude examine un gène peu connu, RSF1, qui participe à l’organisation de l’ADN à l’intérieur des cellules. Lorsque RSF1 est altéré, le développement du cerveau peut être modifié de façon subtile, entraînant des difficultés d’apprentissage, un trouble du spectre autistique ou d’autres problèmes développementaux. En regroupant des données de familles du monde entier, les chercheurs montrent que des changements dans ce gène unique sont liés à une nouvelle affection neurodéveloppementale rare.

Un maître organisateur au cœur de nos cellules

Chaque cellule du corps compacte une quantité énorme d’ADN dans un noyau minuscule, et cet ADN doit s’ouvrir et se refermer aux bons moments pour permettre l’activation ou la répression des gènes. RSF1 fait partie d’une « équipe de remodelage » moléculaire qui glisse et espace l’ADN autour d’enroulements protéiques, contribuant à décider quels gènes sont accessibles. Ce gène est actif dans de nombreux tissus, mais il semble particulièrement important dans le cerveau en développement, où la synchronisation précise de l’activité génique guide la croissance, le déplacement et la connexion des cellules cérébrales. Des travaux antérieurs ont montré que de nombreux autres gènes impliqués dans l’emballage de l’ADN sont liés à des troubles du développement, suggérant que RSF1 pourrait aussi être impliqué.

Retrouver des familles partageant le même indice caché

L’équipe a utilisé le séquençage moderne de l’ADN pour analyser les génomes ou les exomes (les parties codantes de l’ADN) d’enfants et d’adultes présentant des troubles du développement inexpliqués. Grâce à des plateformes internationales de partage de données, ils ont identifié 11 individus non apparentés portant tous des variations rares dans une copie de RSF1 — soit apparues de novo chez l’enfant, soit héritées d’un parent présentant des symptômes. Sept de ces individus ont été décrits en détail. Tous présentaient une forme de différence neurodéveloppementale : déficience intellectuelle, caractéristiques du spectre autistique, retard des acquis ou une combinaison de ces éléments. Beaucoup avaient besoin d’un soutien scolaire supplémentaire, comme des plans d’éducation individualisés ou des classes spécialisées.

Un ensemble de signes corporels subtils mais récurrents

Bien qu’aucun trait physique unique ne définisse la maladie, certains signes revenaient chez plusieurs personnes. Plusieurs présentaient une taille de tête atypique — soit supérieure, soit inférieure à la moyenne — et de légères différences dans la morphologie du visage, en particulier autour du nez, des lèvres et des oreilles. Certains avaient des troubles du mouvement oculaire ou de la vision, des pieds plats ou un pied bot, une laxité articulaire ou des différences des doigts et des orteils. D’autres montraient des modifications de la pigmentation cutanée, des problèmes digestifs comme la constipation ou des difficultés d’alimentation, des troubles hormonaux ou métaboliques tels qu’un retard de puberté ou un diabète, ou des signes à l’imagerie cérébrale incluant des espaces liquidien élargis. Des crises et une hypotonie musculaire apparaissaient chez une minorité, soulignant que l’expression du trouble peut varier largement d’une personne à l’autre.

Approfondir les changements moléculaires

Les variants du gène RSF1 découverts dans cette étude provoquaient principalement un raccourcissement de la protéine ou un mauvais épissage de ses instructions, des modifications qui affaiblissent ou abolissent en général sa fonction. Un plus petit nombre de cas portait des substitutions d’un seul acide aminé (« missense ») qui remplacent un constituant de la protéine par un autre. À l’aide de modèles informatiques avancés de la structure 3D de RSF1, les chercheurs ont montré que ces substitutions missense se regroupent dans des régions fortement contraintes où la protéine est susceptible d’interagir avec l’ADN ou d’autres partenaires, suggérant qu’elles pourraient perturber son rôle normal d’organisation de la chromatine. Les données de population indiquent que RSF1 tolère rarement une perte de fonction chez les personnes en bonne santé, renforçant l’idée que les variants délétères ont une importance biologique.

Ce que cela signifie pour les familles

Pris ensemble, les éléments de preuve pointent vers RSF1 comme cause d’un trouble neurodéveloppemental syndromique nouvellement reconnu — « syndromique » signifiant qu’il affecte le cerveau ainsi que d’autres systèmes corporels. Pour les familles, un diagnostic impliquant RSF1 peut expliquer les différences d’apprentissage et de développement d’un enfant, guider le suivi médical des caractéristiques associées et mettre fin à une longue recherche de réponses. Les auteurs soulignent que davantage de patients devront être étudiés pour cartographier pleinement l’éventail des symptômes et confirmer comment chaque type de variation de RSF1 affecte le développement cérébral. Néanmoins, ce travail ajoute RSF1 à la liste croissante des gènes d’emballage de l’ADN dont l’altération modifie subtilement le développement précoce, nous rappelant que la façon dont l’ADN est replié peut compter autant que les lettres du code génétique elles-mêmes.

Citation: Jost, C., Busa, T., Wegner, D. et al. De novo heterozygous variants of the RSF1 gene are responsible for a syndromic neurodevelopmental disorder. Eur J Hum Genet 34, 554–564 (2026). https://doi.org/10.1038/s41431-026-02017-w

Mots-clés: gène RSF1, trouble neurodéveloppemental, remodelage de la chromatine, déficience intellectuelle, spectre autistique