一种对尿激酶型纤溶酶原激活物活性“关断”式光声对比剂

为什么微小的结肠生长很重要

大多数结直肠癌始于结肠黏膜中的小生长物，称为息肉。医生在结肠镜检查时可以看到并切除许多息肉，但非常小或扁平的息肉容易被漏诊，也难以判断其是良性还是有风险。本研究描述了一种新型成像染料，它通过感知与癌症相关的酶活性来揭示息肉的侵袭性，为医生提供比仅凭大小和形状更清晰的判断依据。

通往癌症侵袭性的化学线索

结直肠癌是全球主要的癌症死亡原因之一，但通常需要多年才能发展。现有筛查工具侧重于发现并切除息肉，但约五分之一仍被漏诊，尤其是直径小于五毫米的息肉。即便检测到，医生也无法总是判断哪些会演变为癌症。作者关注一种名为尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）的蛋白，在侵袭性结肠肿瘤中更为活跃，并与更高的转移和复发风险相关。他们不是测量组织样本中该蛋白的含量，而是着手在体内直接成像其活性。

把声音变成图像

团队为一种称为光声成像的技术构建了探针。在该方法中，短脉冲近红外光被照入组织。特定染料吸收光并略微升温，引起微小的压力波，可被超声检测到。这将光学成像的化学敏感性与超声的穿透深度和分辨率结合起来，并避免了放射线照射。研究人员将一个由三个氨基酸组成的小片段（uPA可切割）连接到近红外染料上。在完整状态下，染料产生强烈的光声信号；当uPA切割肽段时，染料的结构发生变化，其信号大幅消失。换句话说，探针在uPA活性高的部位由“开”变为“关”。

设计一种智能且稳定的探针

为使其能在水性生物环境中工作，科学家们精细调节了染料和连接器的化学性质。他们制备了一种小分子GGR-IR780，具有良好的水溶性，在体内自身分子产生较少背景的近红外波段吸收光，并在低浓度下产生强烈的光声响应。实验室测试显示，该染料比起始染料材料更稳定，在反复光照下数小时内仍保持信号。在模拟组织的凝胶样幻影中，探针在直径仅2.5毫米的管道处产生了清晰的局部信号，表明它可以检测到与微小结肠息肉相当尺寸的目标。

在酶活跃处观察信号衰减

接下来，作者考察了探针在uPA存在时的响应。在简单溶液中，加入该酶后，光声信号在四小时内下降了超过一半，而普通荧光测量要多久才能出现类似变化要长得多。这表明光声成像能以更高的时间敏感性追踪酶活性。通过改变酶和探针的量，他们还解析出uPA与探针的结合强度及其作用速度，发现结合亲和力高但反应速度仅为中等。色谱、质谱和核磁共振研究表明，一旦uPA切割肽段，染料片段变得不稳定且倾向于分解或团聚，这解释了信号消失而非增强的原因。

区分侵袭性与较温和的癌细胞

为了检验探针对侵袭性与较温和疾病的区分能力，团队使用了两种人结直肠癌细胞系。一种HCT-116已知易于侵袭和转移；另一种Caco-2行为较温和。蛋白质检测和常规显色酶学测定确认HCT-116细胞具有更高的uPA活性。当将各细胞系的细胞提取物与探针混合并随时间进行光声成像时，侵袭性的HCT-116样本信号在三小时内下降约56%，而Caco-2仅下降约33%。该探针对另一种酶——半胱氨酸蛋白酶B（cathepsin B）也有一定响应，而这种酶在侵袭性细胞中本身含量更高。这种部分的交叉反应实际上增强了探针突出更危险肿瘤类型的能力。

这对未来结肠筛查可能意味着什么

总体而言，这项研究展示了一种小型水溶性染料，作为与侵袭性结直肠癌相关酶高活性的“关断”信号。虽然目前的工作仍限于溶液、组织幻影和细胞制备，但它表明初始强光声信号随后在局部消退的模式可用作病变危险性的实时读数。经过在动物以及最终在人类中的进一步测试，此类探针可能在内镜过程中递送，用来标记需要切除或密切随访的息肉，帮助临床医生从仅仅发现生长物转向迅速判定其真实风险。

引用: Sharma, A., Panda, S.K., Hasan, T. et al. A “turn-off” photoacoustic contrast for urokinase-type plasminogen activator activity. npj Biomed. Innov. 3, 33 (2026). https://doi.org/10.1038/s44385-026-00088-4

关键词: 结直肠癌, 光声成像, 分子探针, 尿激酶活性, 癌症侵袭性