在突触核蛋白病中检测α-突触核蛋白聚集体：现有方法、生物标志物与挑战

为何这种大脑蛋白很重要

帕金森病及相关疾病在出现运动障碍或记忆力丧失之前，常在大脑内静悄悄地损害多年。这些疾病的核心是一个名为α-突触核蛋白的小蛋白，它会聚集成有害的团块。几十年来，医生只能在患者去世后通过检查脑组织来确认这些聚集体。本综述解释了科学家如何学会在活体中检测这些蛋白团块，方法包括检测脑脊液、取微小皮肤样本、影像扫描，甚至实验性纳米传感器。这些工具有望帮助更早诊断疾病、区分相似疾病，并跟踪新疗法是否有效。

从隐蔽的聚集体到可检测的信号

在帕金森病与路易体痴呆中，α-突触核蛋白在神经元内聚集，而在多系统萎缩中则在支持细胞中堆积。这些沉积破坏脑回路，但在生前很难直接观察到。因此，研究者转向生物标志物——体液或组织中可测量的迹象，以揭示这些聚集体的存在。一项重要进展是“种子扩增”检测方法，它模拟少量异常蛋白种子如何诱发更多聚集体形成。通过将患者样本与正常α-突触核蛋白在试管中混合并进行震荡或超声处理，科学家可以促使潜在的种子长成可被荧光染料结合并检测到的纤维。

用于早期检测的强大扩增检测

已经开发出多种种子扩增方法，其中实时震荡诱导转化（RT-QuIC）成为验证最广、应用最广的方法。在该检测中，循环震荡推动新纤维的形成（若样本含有种子），同时荧光信号随时间跟踪反应。大规模研究表明，在脑脊液中使用RT-QuIC可在高灵敏度和特异性下将帕金森病或路易体痴呆患者与健康人区分开来，而且常在仅有早期预警信号（如睡眠障碍或嗅觉丧失）的人群中即出现阳性。相关方法如蛋白错误折叠循环扩增（PMCA）和基于超声的系统（如HANABI）则有助于发现不同疾病携带不同“毒株”的α-突触核蛋白纤维，为区分帕金森病与多系统萎缩提供线索。

取样不限于大脑

由于腰椎穿刺具有侵入性，研究者致力于在更易获得的组织中检测α-突触核蛋白聚集体。RT-QuIC及相关检测现在可以在鼻腔黏膜、皮肤、唾液腺、肠道和血液样本中检测到种子，尽管不同组织部位和疾病阶段的检测性能各不相同。传统的病理学工具也在被改造：小皮肤活检可以通过染色展示异常的、磷酸化的α-突触核蛋白在神经纤维中的存在，先进显微镜和染料能更清晰地突出这些沉积。同时，生化检测可以测量脑脊液或血液中蛋白的不同形式，而神经损伤标志物如神经丝轻链（NfL）在与α-突触核蛋白检测结合解释时，有助于将病程较慢的帕金森病与进展更快、更具侵袭性的综合征区分开来。

通过影像与传感器观察疾病

影像学为这些疾病提供了另一扇窗口。常规MRI无法直接看到α-突触核蛋白，但能显示出在帕金森病、多系统萎缩和其他病症之间有所差异的脑萎缩、铁沉积或神经丧失模式。多巴胺系统及心脏神经供应的核医学扫描则为疾病类型提供进一步线索。研究者也在竞相开发能结合α-突触核蛋白沉积本身的PET示踪剂；早期候选物可识别多系统萎缩中的致密沉积，暗示未来可能出现能在活体大脑中绘制蛋白团块分布的扫描。同时，实验性生物传感器使用纳米孔、工程化细胞、适体或超灵敏芯片来计数脑脊液、血液甚至唾液等体液中的单个蛋白聚集体。

这对患者意味着什么

综上所述，这些进展正把α-突触核蛋白相关疾病从一种仅能在死后确诊的领域，推进到能够在生前检测到有害蛋白聚集体的阶段，且常在明显症状出现之前就能发现。种子扩增检测目前提供了对疾病最具特异性的读数，而影像学、生化标志物和生物传感器则在损伤程度和疾病类型方面提供互补信息。尽管许多工具尚需标准化与更广泛的验证，但它们为更早、更准确的诊断、临床试验参与者的更好筛选以及最终用于监测旨在减缓或阻止大脑中有毒α-突触核蛋白堆积的治疗，奠定了基础。

引用: Aguirre, C., Ogi, H. & Ikenaka, K. Detection of α-synuclein aggregates in synucleinopathies: current approaches, biomarkers and challenges. npj Biosensing 3, 31 (2026). https://doi.org/10.1038/s44328-026-00094-x

关键词: α-突触核蛋白, 帕金森病, 生物标志物, 蛋白质聚集, 神经影像学