通过多组学分析贝克威思-威登综合征相关肝母细胞瘤揭示独特的肿瘤异质性和细胞景观，包括导致肿瘤形成的过渡细胞

为何这个儿童癌症故事很重要

肝母细胞瘤是一种罕见的肝癌，主要发生在幼小儿童。有些孩子出生时伴有一种称为贝克威思–威登综合征（BWS）的过度生长疾病，这会使他们的肿瘤风险升高。本研究采用强大的新工具对儿童的肝脏和肿瘤中的单个细胞进行放大检查，揭示了在这些高危儿童中，正常肝组织如何在不引人注意的情况下向癌变转变。理解这段隐秘的演变过程，最终可能帮助医生更早发现肿瘤并更精确地制定治疗方案。

更近距离地观察一种罕见的过度生长病症

贝克威思–威登综合征（BWS）由第11号染色体上一些生长相关基因调控方式的改变引起。患BWS的儿童通常生长比平均水平更快，并且更容易发生包括肝母细胞瘤在内的多种癌症。早期研究表明，即便在这些儿童中，显微镜下看似正常的肝组织也可能携带微妙的分子风险信号。本研究试图弄清在单个肝细胞内部，从这种高风险状态向完全形成肿瘤的过程中到底发生了什么，以及这一过程与没有BWS的儿童肝癌有何不同。

逐一读取数千个细胞

研究人员从四名患有BWS的儿童和三名没有BWS的儿童处采集了肝肿瘤及其邻近的非肿瘤肝组织。通过“多组学”方法，他们同时检测了超过14万细胞中基因表达和细胞核内DNA的开放性。这使他们能够将细胞划分为不同群体，例如正常肝细胞、血管细胞、免疫细胞以及若干类型的肿瘤细胞。他们还寻找作为癌细胞标志的大尺度DNA改变。多层信息共同构建了每位儿童肝脏内部细胞“街区”的详细地图。

肿瘤内部的隐性多样性

即便在显微镜下看起来相似的BWS和非BWS患者肿瘤，其分子模式也有差异。来自BWS患者的肿瘤显示出来自促生长通路，尤其是WNT通路的更强烈信号，而该通路已知会推动肝细胞向不受控增殖方向发展。这些肿瘤在基因水平上也更显“胚胎化”，类似非常早期的发育阶段，而非更成熟的肝组织。相比之下，非BWS儿童的肿瘤更多体现为能量利用和脂质代谢方面的侧重。然而，两组肿瘤都表现出一些侵袭性特征，包括某些与肝癌不良预后相关基因簇的激活。

发现通往癌变道路上的过渡细胞

通过将细胞沿计算出的时间线排列，研究团队追踪到从外观正常的肝细胞到完全恶性肿瘤细胞的一条轨迹。在BWS样本中，这条路径经过一个独特的“过渡”状态。过渡细胞尚未表现出癌细胞那种全面的基因混乱，但其基因活动和DNA开放性已经表明它们不再是正常细胞。它们开始启动重塑细胞外基质和改变细胞间接触的基因，而真正的癌细胞则进一步强烈激活驱动细胞分裂和侵袭的通路。在非BWS样本中，中间状态细胞更多集中于代谢方面的转变，典型的癌症信号则出现得更晚。

可指导未来预防的信号

通过结合基因表达、DNA开放性以及细胞间通信模式，研究人员识别出一个控制性蛋白网络，似乎引导BWS肝细胞从高风险但非癌性状态进入这些过渡细胞，进而发展为癌症。该网络中的许多基因影响细胞如何与周围环境互动以及如何响应生长信号。尽管这项工作尚未改变临床治疗，但它指向了未来可能被用来阻断儿童BWS肿瘤发生的特定细胞类型和通路。

这对家庭和临床医生意味着什么

对于受贝克威思–威登综合征影响的家庭而言，这项研究提供了更清晰的图景，说明为何肝癌风险更高以及肿瘤可能如何从看似正常的组织中产生。研究结果表明，一小类但重要的过渡细胞在健康肝脏与癌变之间充当桥梁，尤其是在BWS儿童中。如果未来研究证实并扩展这些发现，医生或许能够设计出检测这些早期变化的检测方法，或开发出在肿瘤形成之前阻断关键通路的治疗手段。

引用: Nirgude, S., Tichy, E.D., Zhang, Y. et al. Beckwith-Wiedemann syndrome multiomic analysis of hepatoblastoma uncovers unique tumour heterogeneity and cellular landscapes, including transition cells leading to tumour formation. BJC Rep 4, 25 (2026). https://doi.org/10.1038/s44276-026-00215-z

关键词: 贝克威思-威登综合征, 肝母细胞瘤, 单细胞分析, WNT信号, 肿瘤异质性