将 Birabresib 重新用于靶向革兰氏阳性细菌

这项研究为何重要

抗生素耐药性感染正在迅速上升，几十年内其年死亡人数可能与癌症相当。尽管如此，真正能进入临床的新型抗生素寥寥无几。本研究探索了一条富有创意的捷径：将原本为癌症开发的药物 Birabresib 重新用于选择性抑制危险细菌。研究聚焦于革兰氏阳性细菌，这一类包括许多常见的皮肤、肺部和血流感染致病菌。

攻击细菌的新方式

大多数抗生素靶向细菌复制 DNA 或构建细胞壁等熟知过程。作者则瞄准细胞内另一类机器——称为 ClpP 的蛋白质“粉碎机”。在正常情况下，ClpP 在伙伴蛋白的协助下谨慎地回收受损或不需要的蛋白质。早期研究表明，某些罕见化合物能够将 ClpP 诱导到过度活跃的状态，使其不受控制地吞噬蛋白质，从而导致细胞死亡。受此启发，研究团队利用计算建模在数千种现有分子中筛选，寻找那些预测能以相同方式结合 ClpP 的分子。

找到有前景的候选者

通过虚拟对接程序和药物性质计算，研究者比较了不同分子与 ClpP 结构的匹配程度以及作为药物的可行性。他们聚焦于那些与现有抗生素结构不同且满足常见吸收与安全性准则的小分子。Birabresib 脱颖而出，结合位点与已知的 ClpP 激活剂相同，并与许多相同的氨基酸残基发生相互作用。体内计算结果提示 Birabresib 可能将 ClpP 切换到持续开启模式，从而表现出抗菌活性。

击中有害细菌而保留其他菌群

团队接着在活细菌上直接测试了 Birabresib。在平板测试中，浸有 Birabresib 的药片在四种不同的革兰氏阳性物种周围形成了明显的无菌圈，包括枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌。相比之下，三种革兰氏阴性物种（包括大肠杆菌和铜绿假单胞菌）在相同条件下基本不受影响。液体培养实验也证实了对革兰氏阳性菌株的强烈生长抑制，而对革兰氏阴性细胞影响甚微。由于革兰氏阴性细菌在正常肠道和皮肤微生物群中占有重要比例，这种较窄的靶向谱提示 Birabresib 可能在不广泛扰动有益微生物的情况下对抗病原体。

药物作用机制的线索

为确定 ClpP 是否真实参与，科学家比较了正常的枯草芽孢杆菌与缺失 clpP 基因的突变株。在暴露于 Birabresib 时，正常细胞表现出显著的生长抑制和清晰的杀菌区，而不能产生 ClpP 的突变株存活得更好。这一模式与 Birabresib 需要 ClpP 才能伤害细菌的假设一致，支持该药物将此蛋白“粉碎机”反向利用以杀伤细胞的观点。研究还显示，Birabresib 与靶向细菌 RNA 聚合酶的抗生素利福平联用效果更佳。两种药物以较低剂量微妙组合时，比单独用任一药物更能有效杀灭枯草芽孢杆菌，呈现协同作用的特征。

在效力与安全之间权衡

任何抗生素候选物都必须对细菌的伤害大于对人体细胞的伤害。研究人员在体外培养的人肠道细胞上测试了 Birabresib，结果显示在抑制枯草芽孢杆菌的剂量下，大约有 62% 的人类细胞仍然存活。Birabresib 在临床抗癌试验中已记录到一些副作用，尤其是长期给药时的血小板暂时下降。然而，抗菌治疗通常疗程较短，结合细胞培养中观察到的低毒性，这些发现提示存在一个可能的安全窗口。研究还指出技术挑战，如水溶性差，并提出通过化学改造或新制剂来改进的方向。

下一步的意义

该研究表明，最初作为抗肿瘤药物测试的 Birabresib，也能阻止某些革兰氏阳性细菌的生长，可能是通过让细胞内的蛋白质粉碎机过度驱动来实现。它主要作用于一小部分细菌靶标，可与利福平良好协同，并且在有效剂量下对人类细胞的伤害较小。尽管还需在更多细胞类型、动物模型以及改良制剂上开展进一步研究，这些结果展示了通过重新利用现有药物迅速扩展对抗抗生素耐药性感染选项的潜力。

引用: Koly, H.K., Razzaq, R., Hossain, T. et al. Repurposing Birabresib to target Gram‑positive bacteria. npj Antimicrob Resist 4, 39 (2026). https://doi.org/10.1038/s44259-026-00215-6

关键词: 抗生素耐药性, 革兰氏阳性细菌, 药物再利用, ClpP 蛋白酶, Birabresib