TAS3351 是一种可穿透血脑屏障的 EGFR-TKI，可克服 T790M 与 C797S 耐药突变

这项研究对肺癌患者为何重要

许多患有常见类型肺癌的人，最初会从阻断肿瘤细胞生长信号的靶向口服药中获益。可惜的是，这些益处常随着癌症找到规避治疗的方法而逐渐减弱，并向大脑转移——许多药物无法抵达之处。本研究介绍了一种新的试验性口服药 TAS3351，旨在关闭顽固的肿瘤变体并穿透大脑，提供当现有药物失效时的一种潜在未来选择。

癌症如何智胜靶向药物的问题

部分肺癌依赖一种名为 EGFR 的蛋白开关来持续生长。现有阻断 EGFR 的药物能缩小这些肿瘤，但癌症常通过在 EGFR 上发生变化来进化，类似把门锁改了，让旧钥匙无法使用。两种这样的变化，称为 T790M 和 C797S，尤其棘手。目前获批的口服药无法有效抑制同时携带这两种变化的肿瘤，而且很多药物难以进入大脑，使患者易受脑转移影响。

为打击顽固肿瘤而设计的新药

研究者在大量化学结构库中筛选并优化了一系列分子，寻找能强烈结合被改变的 EGFR 开关的候选物，无论其是否带有 T790M 和 C797S 变化。他们选择的化合物 TAS3351 能以一种即便出现这些改变仍然有效的方式抓住 EGFR 的特定区域，同时对健康组织中正常形式的蛋白相对温和。细致的结构研究显示 TAS3351 如何紧密契合 EGFR 的一个口袋，不会被 T790M 带来的体积增大所破坏，也不依赖于位于 C797 的化学附着点。

在细胞与肿瘤中的药效测试

接着，团队在多种工程改造的细胞系和天然携带不同 EGFR 变异的人类癌细胞中测试了 TAS3351。在培养皿中，TAS3351 有效抑制 EGFR 信号并减缓或阻止带有常见激活突变加上 T790M、C797S 或两者的细胞生长，而对携带正常 EGFR 的细胞影响则弱得多。在小鼠中，由携带这些难治 EGFR 变异的细胞构建的肿瘤在口服给药后缩小或停止生长，给药剂量在动物可耐受范围内。相比之下，现有药物在对抗相同耐药肿瘤时往往失去效力，除非将剂量推高到可能在人类引发副作用的水平。

到达隐藏在大脑内的肿瘤

该研究还应对了脑转移的挑战，脑转移受大脑的血–脑屏障保护。使用模拟该屏障的实验室模型，TAS3351 与许多旧型抗癌药表现不同：它不会被通常将药物从大脑中排出的关键转运蛋白高效泵出。给药后，药物在小鼠脑组织中的浓度与血液相当甚至更高。在向大脑内植入 EGFR 突变肿瘤细胞的动物中，TAS3351 治疗降低了可见的肿瘤负荷并延长了小鼠生存期，表明其对脑内疾病具有实质性活性。

这对未来治疗意味着什么

总体而言，这项工作表明 TAS3351 能关闭一系列对现有 EGFR 药物产生耐药的 EGFR 驱动型肺癌模型，包括携带难治的 T790M 与 C797S 联合突变的肿瘤，并且即便肿瘤在大脑中生长也能发挥作用。尽管这些发现来自细胞和小鼠的临床前实验而非人体试验，但它们为在临床试验中评估 TAS3351 作为对标准 EGFR 靶向疗法不再敏感的患者潜在后续选择提供了坚实的科学依据。

引用: Kasuga, H., Kataoka, Y., Yamamoto, F. et al. TAS3351 is a brain penetrable EGFR-TKI that overcomes T790M and C797S resistant mutations. Commun Med 6, 284 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01546-1

关键词: EGFR 肺癌, 药物耐药, 脑转移, 靶向治疗, T790M C797S