对COVID-19内型的无偏特征化通过常规血检预测高危个体

为何有些COVID-19病例会变得危险严重

当SARS-CoV-2感染人群时，结局从几天轻微症状到需要重症监护的危及生命的肺衰竭不等。临床医生仍难以在早期预测哪些新入院的患者会出现严重问题。本研究提出一个简单但有力的问题：常见血液蛋白的模式能否揭示被隐藏的COVID-19“类型”，这些类型是否能帮助医院用常规血检识别高危患者？

按血液中隐藏模式对患者分组

研究者分析了魁北克731名核酸检测阳性并在急诊就诊或住院的患者血样中的详细蛋白谱。研究并非从患者的临床重症程度出发，而是让计算机算法仅根据数千种血液蛋白的相似性对患者进行排序。这种无监督聚类揭示了六个不同的生物学亚群，称为内型（endotypes），每个内型都有其分子指纹。

高危内型及其预警信号

其中一组标为EP6，表现尤为危险。EP6中近四分之三的患者病情变得严重或死亡，超过一半出现急性呼吸窘迫综合征——一种灾难性肺衰竭。然而这些患者并不一定更年长、更肥胖或伴有更多慢性病，说明常见风险因素不足以完全解释其结局。相反，血液提供了线索：EP6患者表现出极高的炎症与凝血活性，包括升高的C反应蛋白、D二聚体、白细胞介素-6、铁蛋白，以及一个血管损伤标志物sFLT1，同时出现嗜中性粒细胞激增和淋巴细胞耗竭。总体来看，这一谱系指向失控的免疫反应、血管损伤和凝血紊乱，是该内型的特征。

将复杂蛋白组学转化为实用的医院工具

尽管全面蛋白谱检测费用高昂且多数医院无法提供，标准血检却很普遍。因此研究者构建了一个“最近质心”（nearest-centroid）模型，学习每个内型的43种常规血液标志物的典型模式，然后将新患者分配到最接近的模式，即便有些检测缺失。通过交叉验证并将模型应用于903名没有蛋白组数据的额外COVID-19患者时，该模型成功重建了内型。预测出的高危组与EP6相似：这些患者更可能需要氧疗、重症监护，且发生严重或致死结局的概率更高，并且更快进展至重症监护。实际上，一队列的深度蛋白组数据被用来训练一个基于常规实验室指标的简单工具，从而在更多患者中进行风险分层。

遗传线索与肺衰竭的生物学机制

深入挖掘时，研究团队探究为何有些患者属于EP6内型。他们寻找在EP6中更常见的遗传变异并将其与测得的蛋白水平相关联。一种蛋白SHC4既与EP6存在遗传学关联，又在这些患者中明显升高，提示其可能在从感染到严重肺及器官损伤的病理链条中发挥作用。在使用机械通气的EP6患者中，研究者还发现脂质和脂蛋白代谢紊乱的迹象，包括蛋白ANGPTL3及特定脂质通路的改变，以及一种酶alpha-L-iduronidase，其较低水平与更长时间的机械通气相关。这些发现表明，即使在重症患者中，也可能存在不同的生物学途径导致相同的临床表现。

对未来护理的意义

简单来说，这项研究表明不存在单一的“重症COVID-19”，而是若干生物学上不同的版本，其中一些由极端炎症和凝血驱动。先用丰富的蛋白数据绘制这些隐藏的疾病类型，再将其转换为基于日常血检的指纹，研究为更精确的分诊铺了一条道路：在患者仍在病房时标记出即将发生肺衰竭的个体，并有可能根据各组的主导生物学进行个体化治疗。尽管在床旁应用前需要进一步验证，该方法有望将常规血检转变为对严重呼吸系统疾病（包括COVID-19及其他疾病）的早期预警系统。

引用: Ma, W., Soulé, A., Allard, C. et al. Unbiased characterization of COVID-19 endotypes leads to prognostication of high-risk individuals using routine blood tests. Commun Med 6, 261 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01520-x

关键词: COVID-19 严重程度, 血液生物标志物, 蛋白组学, 急性呼吸窘迫综合征, 风险预测