粘附分子在临床前及临床阿尔茨海默病中提供内皮蛋白特征并预测临床进展

为何微小血管信号对记忆至关重要

阿尔茨海默病最为人所知的是脑内淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积，但越来越多证据表明，大脑血管和免疫活动的变化在记忆问题出现前数年就已开始。本研究探讨了脊髓液和血液中与血管健康及炎症相关的蛋白模式，是否能揭示阿尔茨海默病的非常早期阶段，甚至提示哪些人可能随时间恶化。

更细致地审视脑与血液中的蛋白

研究者利用一项涵盖老年人群的大型研究，参与者从认知正常到轻度记忆障碍不等。有些受试者在常规脊髓液检测中已显示阿尔茨海默病的典型模式，而另一些则没有。研究团队从每位受试者处采集了包裹脑与脊髓的脊髓液和血液样本。使用一种可同时检测数百种蛋白的高灵敏度方法，他们重点关注与心脏及代谢健康、炎症和神经损伤相关的分子。随后运用先进的计算工具将那些倾向于一起升降的蛋白分为若干组，并把这些簇与年龄、种族、性别、脑影像、认知测试和经典阿尔茨海默病标志物关联起来。

在症状出现前就显现的蛋白特征

在276种被测蛋白中，分析发现了五个主要的簇或模块，每一组以不同方式与阿尔茨海默病特征相关。其中一组脊髓液蛋白尤为突出。处于临床前阿尔茨海默（认知正常但淀粉样蛋白和tau异常）或阿尔茨海默相关的轻度认知障碍者，体内若干粘附分子的水平较高，这类分子帮助血管细胞与循环中的免疫细胞相互作用。这些包括ICAM1和VCAM1，以及相关的neuropilin（神经节蛋白）、生长因子HGF、受体SCARB2和酶PLAU。值得注意的是，这一特征在那些尚无明显记忆症状但脊髓液检测显示阿尔茨海默类型改变的个体中已呈升高。

将血管变化与病程进展相连

团队随后考察了这些蛋白与中位随访略超两年的认知与日常功能变化之间的关系。临床评分随时间恶化的参与者，其基线脊髓液中若干上述粘附分子和相关因子的水平往往更高。脊髓液蛋白水平与血液水平的比值在具有阿尔茨海默标志的人群中也更高，这暗示异常信号可能来自脑内或源于跨血脑屏障的运输改变。在另一项独立的志愿者队列中，关键的粘附分子再次与淀粉样蛋白和tau水平相关，即便使用了不同的检测平台，也支持了最初的发现。

这些信号对血管和脑细胞可能意味着什么

像ICAM1和VCAM1这样的粘附分子帮助调控白细胞如何黏附并穿过血管壁。它们在脑脊液中的升高可能指向免疫细胞通行增加、小血管受刺激以及通常将血液与脑组织分隔开的保护屏障出现轻微渗漏。像HGF和neuropilin的蛋白参与血管生长、屏障调控和对损伤的反应，可能代表大脑早期的自我修复尝试。签名中的其他蛋白，包括SCARB2和PLAU，与废物清除和蛋白分解相关，这些过程影响淀粉样蛋白和tau的积累。研究还发现若干这些蛋白的水平在性别和种族之间存在差异，强调了在痴呆研究中广泛代表性的必要性。

这对未来帮助人的潜在意义

总体而言，这项工作表明脊髓液中一组协调的血管和炎症相关蛋白构成了阿尔茨海默相关脑改变的“早期警示”指纹。该指纹在记忆丧失出现之前就可检测到，并能预测哪些个体更可能出现认知下降，尽管本研究无法证明这些分子是致病原因。如果在更大规模和更长时间的研究中得到确认，这类蛋白模式可用于改善早期检测、帮助追踪谁在受益于治疗，并指导旨在保护大脑脆弱血管系统的新疗法，以期减缓或预防阿尔茨海默病。

引用: Hajjar, I.M., Neal, R., Singh, N. et al. Adhesion molecules provide an endothelial protein signature in preclinical and clinical Alzheimer’s disease and predict clinical progression. Commun Med 6, 283 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01519-4

关键词: 阿尔茨海默病, 脑脊液, 血管粘附分子, 神经炎症, 生物标志物