APOE ε4 与 APOE ε2 遗传变体的蛋白质组学特征与阿尔茨海默病

为何某些基因会改变大脑衰老

阿尔茨海默病对不同人群的冲击并不相同。已知影响最大的因素之一是名为 APOE 的基因，它存在几种版本，可增加或降低个体的风险。本研究提出了一个简单却至关重要的问题：在体内到底发生了什么，使某一基因版本有害而另一种具有保护作用？研究人员通过追踪血液与脑脊液中的数千种蛋白质，绘制出 APOE 在记忆问题出现前很久就如何塑造衰老大脑化学特征的图谱。

具有截然不同两面性的基因

APOE 基因参与运输脂类及其他物质。大多数人携带常见的 ε3 型，但有些人携带 ε4，这会增加阿尔茨海默病风险；而另一些人携带 ε2，则会降低风险。研究团队整合了来自 1 万多名志愿者的多个大型研究数据，测量了血浆和包裹大脑与脊髓的液体中的数千种蛋白质，并比较了不同 APOE 版本间的这些蛋白模式，以及有无阿尔茨海默病或早期淀粉样蛋白沉积（疾病中形成斑块的黏性蛋白）的个体。

早期出现且保持稳定的保护性模式

对于携带 ε2 型的人，研究人员发现与 ε3 型相比存在广泛的蛋白差异。许多变化在尚无任何淀粉样蛋白沉积迹象的人群中就已经出现，并横跨不同年龄段。变化的蛋白指向更好的细胞维护、更健康的能量利用以及较低的炎症活动。重要的是，这些与 ε2 相关的特征在随着年龄增长或发展为阿尔茨海默病时变化甚微，暗示 ε2 在全身范围内建立了一种持久的缓冲体系以抵御细胞应激，即使在疾病进程开始后仍能持续发挥作用。

被疾病牵扯进去的风险性模式

ε4 型讲述了不同的故事。它同样与许多蛋白变化相关，其中一些在症状出现前即可观察到，但这些信号与疾病的纠缠更深。当研究者对个体是否已患阿尔茨海默病进行校正后，很大一部分与 ε4 相关的蛋白变化减弱，表明许多改变反映的是持续性损伤的后果，而非基因的直接效应。与 ε4 相关的蛋白常指向细胞分裂控制问题、大脑支持细胞、血管、免疫活动以及错折叠蛋白的处置。一旦出现淀粉样蛋白和其他疾病特征，这些与 ε4 相关的通路似乎更容易被推动进入有害的级联反应。

两种版本如何塑造不同的未来

为区分因果关系，团队使用统计工具检验某种蛋白更可能位于疾病的上游还是下游。对于 ε2，许多蛋白看起来像是真正的中介：它们水平的变化可以解释部分降低的阿尔茨海默病风险，而且这些变化不太像是由已有损伤驱动。相比之下，只有一小部分与 ε4 相关的蛋白呈现出这种上游作用；更多蛋白似乎是被阿尔茨海默病本身改造的。两种基因版本很少以相反方向控制完全相同的蛋白。相反，它们主要影响各自不同的蛋白集合，只有少数共享的“开关”蛋白会根据所携带的版本表现不同。

这对未来检测与治疗意味着什么

直白地说，这项工作表明保护性的 ε2 型有助于身体从早期维持平衡并减轻应激，使脑细胞更具韧性。而有风险的 ε4 型则以某些方式预设了系统，使其在淀粉样蛋白和其他疾病变化开始时更易偏离轨道。由于许多与每种基因版本相关的关键蛋白可在症状出现前于血液或脑液中检测到，它们为新型生物标志物以及潜在的针对个人 APOE 类型定制的治疗提供了路线图。APOE 并非单一的好或坏基因，而是通过不同的分子途径塑造阿尔茨海默病风险，其中一些途径可能成为延缓或预防该病的靶点。

引用: Lu, L., Pichet Binette, A., Hristovska, I. et al. Proteomic signatures of the APOE ε4 and APOE ε2 genetic variants and Alzheimer’s disease. Nat Aging 6, 1138–1157 (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01123-0

关键词: APOE 基因, 阿尔茨海默病风险, 血液蛋白质, 大脑衰老, 生物标志物