用于肽类抗生素优化的生成式人工智能方法

为何需要新的抗生素策略

耐药感染传播的速度已经超过我们治疗它们的能力，一些最后防线的抗生素也开始失效。本研究探讨了一种新型人工智能如何在计算模型与动物实验的指导下，将天然的蛋白片段——肽——重新设计为更强效的抗生素。

将古代分子转化为现代药物

这项工作基于一个引人注目的思路：在已灭绝动物的基因组中挖掘隐藏的抗菌肽。早期研究已经在披毛象和巨型地懒等物种的DNA中发现了此类分子，但许多天然肽对细菌的活性仅属中等。这里的问题是，AI系统能否以这些粗糙的起点为基础，快速建议小幅序列改动，使其成为更强、更安全的抗生素，而无需实验室中常见的缓慢反复试验。

AI设计循环如何运作

作者构建了ApexGO，一个将深度学习模型与搜索策略配对的设计框架。基于transformer的“翻译器”首先将每个肽序列映射到一个平滑的数学空间，在该空间中相似序列彼此靠近。第二个模型，称为APEX，预测每种肽抑制数种问题性细菌生长所需的浓度。然后贝叶斯搜索算法在该平滑空间中探索，提出可能更有效的肽变体，同时保持与原始模板至少四分之三的相似度并满足实际可制造性。

从计算建议到真实分子

以十种不同的灭绝肽为模板，ApexGO生成了大量候选序列并挑选出100个进行化学合成。这些肽在实验室中针对11种临床重要的细菌进行了测试，包括数种对标准药物具有抵抗力的菌株。100个设计肽中有86个表现出可测量的活性，约三分之二明显优于其起始模板，且在通常最难治疗的革兰氏阴性细菌上成功率更高。团队还将ApexGO与其他AI生成器进行了比较，发现当被要求保持接近给定模板时，旧系统表现欠佳，而ApexGO在这些约束下可靠地产生了改良变体。

实验室和动物测试揭示的情况

研究人员进一步探查了优化后肽的行为。他们测量了分子的折叠形式、扰动细菌膜的能力，以及是否会损伤人体肾细胞培养。新肽涵盖多种构象，从松散链状到螺旋结构不等，没有单一结构能够保证强效活性，这表明AI可以利用多条物理途径来杀灭细菌。大多数设计肽在所测试剂量下并不具有毒性。在用危险细菌鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）建立的小鼠皮肤和深肌肉感染模型中，选定的优化肽将细菌计数降低了3至4个数量级。在某些情况下，它们的疗效可与甚至优于极限用药如多黏菌素B相匹敌，且在动物中未见明显副作用。

这对抗生素未来意味着什么

该研究表明，AI引导的优化循环能够可靠地提升既有肽类抗生素的性能，即使起始自活性仅为中等的天然序列。与盲目搜索庞大的可能肽空间不同，ApexGO从每一轮预测和实验中学习，逐步聚焦于既强效又相对安全的变体。尽管还需大量工作来解决体内稳定性和人体剂量等问题，但这一方法指向了一种更快速、更有针对性的研发新抗生素的途径，而此时正是迫切需要它们的时候。

引用: Torres, M.D.T., Zeng, Y., Wan, F. et al. A generative artificial intelligence approach for peptide antibiotic optimization. Nat Mach Intell 8, 841–856 (2026). https://doi.org/10.1038/s42256-026-01237-5

关键词: 抗菌耐药性, 肽类抗生素, 生成式AI, 贝叶斯优化, 药物发现