使用机器学习识别免疫治疗药物靶点并在患者来源肿瘤切片中验证

这对癌症患者为何重要

免疫治疗已经改变了癌症护理，但大多数患者仍然无法从这些强效药物中受益。本研究提出了一种新的方法，能够在海量生物数据中筛选出潜在药物靶点，帮助免疫系统更有效地攻击肿瘤。通过将先进的机器学习与真实患者肿瘤样本检测相结合，该工作为发现下一代免疫治疗策略提供了可行路线图。

寻找癌症新弱点的智能地图

研究人员构建了一个名为 MIDAS 的系统，将人体视为一个由基因和细胞相互作用组成的复杂网络。MIDAS 不再单独查看一种类型的数据，而是整合多层信息：肿瘤的 DNA 变异、基因表达、免疫细胞在肿瘤内的行为、细胞表面的蛋白片段呈现，以及遗传变异如何影响疾病。这些不同线索被编织成单一的基因—基因相互作用图，在这张图上图神经网络学习区分已知的免疫治疗靶点与其他基因的模式。

学习引擎如何经过测试

为检验 MIDAS 是否对药物发现真正有用，团队设计了若干压力测试。首先，他们询问：在仅使用截至 2019 年可用数据训练的模型中，2019 年后进入免疫治疗临床试验的基因是否会被给予较高排名。MIDAS 做到了，对这些“未来”靶点的评分高于随机基因。其次，尽管模型并未被告知哪些基因已经通过更远的审批阶段，但系统倾向于将已获批的免疫治疗靶点评分高于仍处于早期临床试验阶段的靶点。第三，当用未经训练的新患者数据集进行挑战时，MIDAS 能恢复出多种在检查点抑制剂药物反应者与非反应者之间表现出差异的基因活性，表明它捕捉到了肿瘤—免疫相互作用的真实特征。

模型对免疫系统的洞见

深入分析模型内部，作者发现 MIDAS 强烈关注已知对抗癌免疫反应至关重要的通路，例如指示 T 细胞激活或休眠的信号。反映基因对其他基因调控的特征以及与自身免疫疾病的关联尤为有信息量。这在生物学上是合理的：在自身免疫条件下可能过度激活免疫系统的基因，经过谨慎靶向后，或能帮助释放对肿瘤的免疫攻击。基因之间的相互作用网络也被证明是关键；当网络中的连接被随机打乱时，模型性能显著下降，表明生物图谱的结构本身是重要成分。

从计算预测到真实肿瘤组织

利用其候选优先列表，MIDAS 突出了一对名为肿瘤素 M（OSM）及其受体 OSMR 的信号分子，以及一种调控酶 PTPN22。早期动物研究提示 OSM–OSMR 可能助长有利于肿瘤的微环境，但在人类癌症组织中尚未彻底探究。团队使用患者来源的肿瘤切片进行测试——这些是短期体外培养的黑色素瘤小块，可保留原有的癌细胞与免疫细胞混合。阻断这些切片中的 OSM–OSMR 信号导致所谓功能障碍的 CD8 T 细胞减少，这一状态与更好的免疫治疗反应相关，同时降低了与促肿瘤巨噬细胞相关的分子 CCL4 水平。相比之下，抑制 PTPN22 在这小规模样本系列中仅引起更微妙的 T 细胞行为变化，未达到明确的统计学显著性。

这对未来癌症治疗的意义

总体而言，该研究表明 MIDAS 能从复杂数据中挖掘出在真实人体肿瘤中具有意义的药物靶点，而不仅仅是在细胞系或简单实验模型中有效。研究支持 OSM–OSMR 信号有助于塑造免疫抑制性的肿瘤微环境，阻断该通路可能成为值得进一步在肿瘤学中测试的有前景的免疫治疗策略。更广泛地说，该方法展示了如何将丰富的患者数据、基于网络的人工智能以及患者来源组织的功能测试结合起来，从而使寻找新癌症免疫治疗靶点的过程更高效并更贴近人体生物学。

引用: Augustine, M., Nene, N.R., Fu, H. et al. Immunotherapy drug target identification using machine learning and patient-derived tumour explant validation. Nat Mach Intell 8, 670–689 (2026). https://doi.org/10.1038/s42256-026-01201-3

关键词: 癌症免疫治疗, 药物靶点发现, 图神经网络, 肿瘤微环境, 肿瘤学中的机器学习