Cannabidiphorol (CBDP) 在两处分子位点对大麻素受体1发挥负别构调节作用

为何更温和的大麻效应很重要

许多人使用大麻以缓解疼痛，但产生镇痛作用的同一成分 THC 也会影响记忆并导致醉性。本研究探讨了一种不太为人所知的大麻分子——cannabidiphorol（CBDP），它可能有助于减弱 THC 的一些不良精神效应，同时保留其止痛能力。理解 CBDP 在大脑大麻素受体上的作用机制，或能为设计未来副作用更少的治疗方案提供思路。

大麻家族中新近的近亲

大麻植物能产生一百多种相关分子，包括 THC 和 CBD。CBDP 是 CBD 的近缘化学同类，主要差别在于侧链长度的不同。它在某些大麻品种中天然存在，但含量极低，其在体内的作用尚未被充分理解。早期研究提示 CBDP 可能与 CBD 共享某些益处，例如抗炎和抗癫痫作用，并可能弱性拮抗脑内主要大麻素受体之一 CB1。这提示 CBDP 可能以一种微妙的方式调节 CB1，而非简单地开或关该受体。

CBDP 如何触及大脑的大麻开关

CB1 受体位于神经细胞表面，对体内自身类似大麻的信使分子以及 THC 都有反应。CBDP 并不直接与这些信使竞争主对接位点，而是钩附到 CB1 的别构位点——即与主位点分离的位点。研究者利用工程化表达人体 CB1 的细胞，显示 CBDP 使一种合成 CB1 激活剂的效力降低，并略微降低其最大效应，这是“负别构调节剂”的特征。简单地说，CBDP 将 CB1 轻轻推入一种反应性较低的状态，削减强烈信号，同时在很大程度上保留基本的背景活性。

受体上的两只“手”

通过对 CB1 蛋白的个别构件进行微妙改变，研究团队绘制出 CBDP 与受体的结合位置。他们的实验指向两个不同的别构区域：一个位于受体外侧表面，部分重叠已知调节剂 ORG27569 使用的位点；另一个位于受体的内侧，靠近面向细胞内部的位置。对处于膜环境中受体的计算机模拟支持了这一图景。CBDP 在两处囊袋中安定下来，并在数百纳秒的模拟时间内保持稳定，主要通过疏水、形状互补的接触与周围蛋白片段相互作用。这种双重锚定表明 CBDP 能从外侧和内侧共同影响 CB1 的构象移动和信号传导。

CBDP 在活体动物中的作用

为了检验这些别构效应在活体大脑中是否具有意义，研究者向小鼠给予 CBDP、THC 或两者并行，进行了常用来描绘类似大麻药物的行为学测试。单独给药时，CBDP 导致轻微运动迟缓，但对疼痛反应或体温影响不大。与 THC 联合给药时，CBDP 并未削弱 THC 的镇痛作用或其导致的体温下降，也未明显改变 THC 在开放场测试中降低活动量的倾向。然而，在一项要求小鼠识别新物体的记忆任务中，同时接受 CBDP 与 THC 的动物表现优于仅服用 THC 的动物，提示 CBDP 可能减轻 THC 对识别记忆的部分干扰。

对未来药物的潜在意义

细胞、计算与动物实验结果综合表明，CBDP 可作为 CB1 受体的双位点调节剂，温和地降低强烈的 CB1 信号而非完全阻断它们。在小鼠中，这种微调在很大程度上保留了 THC 的镇痛效果，同时在记忆测试上表现出适度益处。尽管仍需更多工作来测试不同剂量、给药时机及其他 CB1 激动剂，CBDP 可作为设计下一代受大麻启发疗药的有用范本，期望在缓解疼痛及其他病症时降低不良精神效应的风险。

引用: Pandey, P., Zagzoog, A.H., Zaharia, T. et al. Cannabidiphorol (CBDP) acts as a negative allosteric modulator at two distinct sites of cannabinoid receptor 1. Commun Chem 9, 186 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-01990-z

关键词: CBDP, CB1 受体, 别构调节, THC 与记忆, 大麻素药理学