FUS RGG3 密相的动态而明确定义的组织

无定形蛋白也能构建有序液滴

在细胞内部，有些蛋白的行为不像坚硬的乐高积木，倒更像煮软的意大利面。尽管如此，这些柔软的链段仍能聚集成微小液滴，帮助组织细胞的化学过程，并在某些情况下在疾病中出现异常。本研究探讨了 FUS 蛋白的一个无定形片段如何在保持高度运动性的同时，仍能形成类似细胞内生物分子凝聚体的有序致密相。

带有重要功能的柔性蛋白尾

研究者聚焦于 FUS 蛋白的一个尾部片段，称为 RGG3，该片段富含精氨酸和甘氨酸。FUS 参与基因表达和修复的调控，其异常形式与神经退行性疾病有关。RGG3 不会折叠成固定构象，但早期工作提示它在帮助 FUS 分子在细胞内聚集成液滴方面起关键作用。本研究旨在通过原子级细节理解当大量 RGG3 聚集时会如何行为，以及这种拥挤的“致密相”与稀溶液中单条孤立 RGG3 链有何不同。

以原子细节模拟拥挤的液滴

为了解答这一问题，作者使用了长时间的全原子分子动力学模拟，这种技术计算每个原子的随时间运动。他们模拟了三个独立系统，每个系统包含 24 份 RGG3 在水中的组合，浓度选择上模拟蛋白富集液滴的内部，并与单条孤立 RGG3 链的模拟进行比较。在微秒量级的模拟时间内，这 24 条链自发形成了松散的簇状网络，簇会合并、解散并重组。尽管场景繁忙，每条链仍保持高度柔性，其运动相比单链情况仅略有减慢，表明致密相更像流体而非凝胶。

粘性斑点、间隔区与快速伙伴更替

通过追踪链之间的每一次接触，团队绘制出序列中哪些部位最频繁与其他分子接触的地图。他们并未看到随机、无特征的粘性，而是发现沿链反复出现的“热点”，围绕一个短的基序——含有精氨酸、甘氨酸以及芳香族残基（如苯丙氨酸或酪氨酸）的重复模式。那些热点表现为粘性斑块，而其间的区域充当间隔区。即便这些粘性斑块在结构上仍是无序的，它们形成的接触通常也仅持续到皮秒量级。个别链不断更换结合伙伴，且大多数分子在模拟过程中至少与大部分邻居发生过一次接触。

水的释放与松散的类分形网络

从稀相转入致密相会迫使每条 RGG3 链放弃一小部分内部自由度，这一代价体现在构象熵的适度损失上。与此同时，聚集降低了暴露于水的蛋白表面积，使每条链释放出数十个被束缚的水分子。这些水变得更无序、熵增加，能够帮助抵消形成液滴的能量代价。利用基于分形的数学框架，作者表明致密相中蛋白质的总体网络具有稳定的低密度构架，在不同长度尺度—from 小簇到大组装体—上呈现相似性。该大尺度结构可仅通过链的两个性质预测：单链的紧密程度以及其典型接触伙伴数量。

这对细胞生物学和疾病意味着什么

总体而言，这些结果展示了一个表面看似无定形的蛋白片段如何形成动态但统计上明确定义的致密相。RGG3 保持高度可动，其粘性斑块快速形成和断裂接触，所得网络具有可重复的、跨尺度的组织结构。由于细胞中广泛存在类似的无定形片段和基序，这项工作有助于解释柔性蛋白区域如何直接在氨基酸序列中编码形成液滴的指令。它也为理解微妙的序列变化——包括与疾病相关的突变——如何将蛋白行为从形成健康流动的凝聚体转向有害的、更固态的聚集体提供了线索。

引用: Polyansky, A.A., Frühbauer, B. & Žagrović, B. Dynamic yet well-defined organization of the FUS RGG3 dense phase. Commun Chem 9, 177 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-01974-z

关键词: 生物分子凝聚体, 天然无定形蛋白, FUS RGG3, 分子动力学, 蛋白相分离