Fumosorinone介导的PTP1B别构抑制的结构基础及其在癌症免疫治疗中的应用

重新激活免疫系统

癌症的增长不仅因为肿瘤细胞快速分裂，还因为它们学会了躲避免疫系统。本研究探讨了一种能在肿瘤内部唤醒免疫细胞的天然化合物，为支持癌症免疫治疗提供了一种潜在新途径。

免疫的分子制动器

我们的免疫细胞持续依赖化学信号来判断何时进攻、何时撤退。PTP1B是一种关键的信号调节蛋白，像细胞内的制动器。在健康情况下，这个制动器有助于维持代谢和炎症的平衡。然而在癌症中，PTP1B可降低T细胞和其他免疫细胞的活性，使肿瘤更容易逃避免疫监视。这使得PTP1B成为一个有吸引力的药物靶点，但要设计出在不干扰相关蛋白的前提下选择性阻断它的药物并不容易。

来源于真菌的免疫助推剂

研究者将注意力集中在Fumosorinone（简称FU）上，这是一种由真菌产生的小分子。他们在携带结肠癌或膀胱癌的小鼠中测试了FU。经口给予FU后，动物的肿瘤生长减慢且存活期延长，且未见明显毒性。在肿瘤内部，研究团队观察到CD8“杀手”T细胞和CD4辅助T细胞数量增加，这些细胞显示出更强攻击功能的分子标志。巨噬细胞等另一类免疫细胞也从一种静默的伤口愈合状态转向更具炎症性和抗肿瘤性的状态。同时，接受FU处理的肿瘤细胞表现出所谓的免疫原性细胞死亡特征，这种死亡方式可将垂死的癌细胞转化为进一步刺激免疫防御的类似疫苗的物质。

FU如何解除信号酶的武装

为理解FU在原子水平上的作用，团队纯化了PTP1B蛋白并研究该化合物如何影响其活性。酶学测试显示FU并不直接与PTP1B的常规底物竞争。相反，它降低了酶的最大反应速率而几乎不改变底物亲和力，这种表现指向一种间接的抑制方式。精确的生物物理方法证实FU能紧密且特异性地结合PTP1B。随后X射线晶体学揭示，FU嵌入在蛋白表面一个先前未被发现的口袋内，远离主要反应中心。通过占据该口袋，FU稳定了PTP1B的一种放松构象，其中靠近活性位点的一段柔性环保持开放且无法围拢其靶标，从而有效地将酶关闭。

选择性与新的药物先导

鉴于许多相关酶具有相似的活性位点，脱靶效应是此类药物设计的一大担忧。然而，新发现的FU口袋在更广泛的酶家族中保守性较差，仅在PTP1B及其近亲TCPTP中较为匹配。对多个家族成员的测试证实，FU对PTP1B具有强效抑制作用，对TCPTP的抑制程度较弱，而对其他成员影响甚微。研究者以FU与PTP1B结合的三维结构为模板，在一个包含一百万多种分子的虚拟库中进行筛选，识别出能适配相同口袋的其他化合物。其中一种称为PI 1的化合物在体外测定中与FU的效力相当，并与许多相同的氨基酸残基相互作用，表明它是进一步优化的有希望的起点。

这对未来癌症治疗意味着什么

总体而言，这些发现展示了一种天然产物如何在蛋白表面的一个非常特定部位关闭关键的免疫制动器，从而在小鼠中增强抗肿瘤免疫。对非专业读者而言，关键信息是FU并非简单地毒杀细胞；它温和地重新调节免疫微环境，使已有的免疫细胞更愿意且更有能力攻击癌症。其结合口袋的结构图为化学家设计更具药物化性质、以相同方式作用的分子提供了明确指导。尽管在将此类化合物用于患者之前仍需大量进一步测试，但本研究勾勒出一条精确的路径，朝向从细胞内部而非细胞表面受体起作用的新型免疫疗法药物的开发。

引用: Zhang, J., Lin, L., Gong, N. et al. Structural basis of Fumosorinone-mediated allosteric inhibition of PTP1B for cancer immunotherapy. Commun Biol 9, 729 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-10329-2

关键词: 癌症免疫疗法, PTP1B, 天然产物, 肿瘤微环境, 别构抑制