HLA 多态性决定东印度 HbE/β 地中海贫血队列中弓形虫与疟原虫感染的不同结局

为什么有些人能抵抗常见寄生虫

生活在印度部分地区的人面临双重挑战：遗传性血液疾病和来自寄生虫的感染，例如引起疟疾的疟原虫以及常通过食物或动物传播的弓形虫。本研究提出了一个简单但关键的问题：为何某些患有严重血液疾病的患者似乎天生更能抵御一种寄生虫而非另一种？这能揭示出我们免疫系统和基因的哪些特点？

一种带有隐性代价的血液病

研究聚焦于 HbE/β 地中海贫血患者，这是一种破坏正常血红蛋白功能的遗传性疾病，常需反复输血。在东印度，该病在疟疾和弓形虫感染流行的区域也很常见。科学家们想知道这种重叠是纯属不幸，还是存在某些遗传益处，能在长期中部分抵消血液病的代价，从而使某些免疫特性在群体中得以保存甚至增多。

关注免疫基因而非输血次数

研究团队对 71 名 HbE/β 地中海贫血患者和 50 名健康志愿者进行了研究。通过灵敏的 DNA 检测，他们在每个人血样中筛查了恶性疟原虫（引发最致命形式疟疾的寄生虫）和弓形虫的隐性感染。令人惊讶的是，携带这些寄生虫的几率并不随着患者接受输血次数的增加而上升。相反，当研究人员对关键免疫基因 HLA 进行深度测序时，发现某些特定的等位基因与个体是否被感染相关。一种称为 A*33 的 HLA 类型在检测为弓形虫阴性的患者中明显更常见，而另一种 C*07 则与较低的疟疾感染几率相关联。

保护性等位基因如何抑制弓形虫

为了超越统计关联，科学家们从患者体内分离免疫细胞并在实验室中使其接触寄生虫。携带 A*33 的细胞允许弓形虫进入，但随后限制了其在细胞内的增殖；而携带更常见等位基因 A*24 的细胞则充斥着繁殖的寄生虫并更易死亡。A*33 细胞还表现出更高水平的警报信号分子干扰素-γ，这主要由被激活的杀伤性 T 细胞产生。精细的结构学研究和结合实验指向了一个弓形虫蛋白片段 SAG2C，它与 A*33 分子契合紧密。这种紧密配合似乎帮助免疫系统迅速识别被感染的细胞并发动强烈反应，从而保持寄生虫数量低、宿主细胞存活。

对疟疾的另一种防护

在研究疟疾时，A*33 并未提供相同的保护。相反，表现出更强防御的是携带 C*07 的细胞。被疟原虫感染后，C*07 和 A*33 细胞在早期均被侵入，但只有 C*07 细胞阻止了寄生虫在类红细胞内通过正常阶段成熟。结构与结合研究显示 C*07 对来自疟原虫蛋白 MSP3 的肽片段有强烈偏好，这再次表明寄生虫片段与 HLA 分子之间良好的“锁与钥匙”匹配有助于免疫系统阻断感染。相比之下，A*33 对该疟原虫肽的结合很弱，强化了保护性高度针对特定寄生虫与特定 HLA 版本的观点。

对患者与群体的意义

综合来看，这些发现表明某些 HLA 等位基因能帮助 HbE/β 地中海贫血患者在不显眼的情况下抵御严重寄生虫感染，尽管该血液病本身有害。A*33 似乎有利于对弓形虫的强有力免疫控制，而 C*07 更适合抑制疟疾。在长期内，在这些寄生虫流行的地区，这类选择性优势可能有助于解释为何某些 HLA 类型乃至像 HbE/β 地中海贫血这样的有害血液性状仍然频繁存在。对于患者而言，理解这些基因模式未来可能指导更个性化的感染风险监测，并帮助医生识别需要更密切随访或不同预防策略的人群。

引用: Bhattacharya, S., Rahaman, M., Suman, S. et al. HLA polymorphisms shape divergent outcomes of Toxoplasma and Plasmodium infection in Eastern Indian HbE/β-thalassemia cohort. Commun Biol 9, 690 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-10222-y

关键词: HLA 等位基因, HbE β 地中海贫血, 弓形虫, 恶性疟原虫, 宿主-寄生虫相互作用