衰老促进RAGE依赖的乳腺癌转移增加

为何年龄会改变乳腺癌的结局

许多女性在生命后期被诊断出乳腺癌，统计数据显示年龄较大的患者更可能死于此病。然而，大多数实验室乳腺癌研究使用的是年轻动物，这并不能反映许多真实患者的衰老机体。本研究提出了一个简单但重要的问题：随着年龄增长，究竟发生了什么使乳腺肿瘤更易转移，能否将某种特定分子指认为主要罪魁？

观察肿瘤在年轻与年老机体中的迁移

为探究这一点，研究人员将多种侵袭性小鼠乳腺肿瘤移植到年轻和年老小鼠体内。原位乳房肿瘤在老年动物中的生长速度与年轻动物相似或仅略高，但肺部出现的癌灶数量在年老组显著增多。当肿瘤细胞改为直接注入血液，跳过从乳房脱离进入循环的早期步骤时，单纯的衰老并未增加肺部定殖。这一模式提示，年老机体主要在肿瘤逃离乳房并进入循环的早期阶段提供帮助，而非在远处器官最终落地种植阶段起主导作用。

一个将年龄相关损伤转化为危险信号的传感器

团队将注意力集中在一种名为RAGE的细胞表面蛋白上，它像传感器一样识别随年龄和炎症积累的各种分子。在患瘤的年老小鼠中，研究人员发现黏性糖化损伤产物和小型炎性蛋白在癌旁组织及肺部含量更高。许多此类信号由随年龄积累的免疫细胞产生。它们与癌细胞及周围细胞表面的RAGE结合，传递促生长和促迁移信息。当小鼠被繁育成其正常组织缺乏RAGE时，年龄相关的肺转移激增几乎被完全阻断，即便肿瘤本身没有变化。

衰老如何重塑肿瘤周围环境

通过分析来自年轻与年老小鼠肿瘤的基因活性，科学家发现衰老推动癌症走向更具侵袭性的状态。在正常RAGE存在的年老宿主中，肿瘤激活了与组织重塑、新血管生成、缺氧反应和细胞迁移相关的程序，并上调大量炎性与免疫相关通路。相反，当宿主缺失RAGE时，这些与年龄相关的基因变化大大减弱。来自年老小鼠的血液和肿瘤样本也携带更多种类的炎性信使，这些因子可召集髓系细胞并抑制抗肿瘤免疫，这一切同样依赖于RAGE。

血液中的信号如何诱导肿瘤侵袭

研究人员接着测试了年老小鼠循环血中因子是否能直接影响肿瘤行为。当乳腺癌细胞在体外暴露于来自年老正常小鼠的血清时，其侵袭性明显高于暴露于年轻小鼠血清的情况。而来自缺失RAGE的年老小鼠的血清在很大程度上失去了这种效应。阻断RAGE或其关键配体之一、称为S100A8/9的蛋白对，能够显著降低年老血清推动肿瘤细胞穿越屏障的能力。阻断某些感知髓系细胞吸引信号的趋化因子受体也降低了侵袭性，将衰老、RAGE与炎性细胞流动联系为单一的促转移网络。

来自人类乳腺癌的线索

为了判断这些小鼠发现是否对人类有意义，团队审视了大型人类乳腺肿瘤基因数据集。肿瘤中人类RAGE基因表达较高的患者，其无进展生存期往往更短。该关联在年龄较大被诊断的女性中尤为显著。当研究者寻找在小鼠中见到的与衰老和RAGE驱动相关的基因模式的人类对应时，得分高的肿瘤也显示出更差的预后，尤其是在年长患者中。单细胞数据进一步显示，携带这些与衰老相关签名的个体癌细胞富集了炎性与侵袭相关通路。

这对患者及未来治疗意味着什么

综合来看，这项工作表明衰老不仅仅是增加岁月；它悄然重塑存在于乳腺肿瘤周围的组织和免疫细胞，从而帮助癌症扩散。RAGE蛋白处于这一变化的核心，将与年龄相关的损伤和炎症转化为帮助肿瘤细胞移动、存活并在远处器官“播种”的信号。由于针对RAGE的药物已在其他疾病中进行过测试，该研究提出了这样一种可能性：未来可将此类治疗与标准抗癌治疗联合使用，以降低老年患者的转移风险，而无需直接针对癌细胞本身。

引用: Miller, P., Chopra, S., Magna, M. et al. Aging promotes a RAGE-dependent increase in breast cancer metastasis. Commun Biol 9, 661 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-10022-4

关键词: 衰老, 乳腺癌转移, RAGE信号, 肿瘤微环境, 炎症