单细胞核转录组学揭示小鼠大肠杆菌肾盂肾炎中的性别差异

为什么肾脏感染并非对所有人影响相同

泌尿道感染很常见，但男女常常体验截然不同。总体上女性感染更多，但当细菌到达肾脏时，男性更可能出现持续性损伤和疤痕。本研究利用一种强大的基因“普查”——对小鼠肾脏单个细胞核的转录组测序——去回答一个看似简单但根源复杂的问题：生物学性别如何改变肾脏中每一个微小组成部分对相同细菌侵袭的反应？

逐细胞仔细观察受感染的肾脏

研究者用一种常引起泌尿道感染的大肠杆菌菌株感染了雄性小鼠、雌性小鼠以及接受雄激素处理的雌鼠。在将细菌置入膀胱五天后，即当病原已上行至肾脏但损伤尚未全面化时，研究团队分离了肾细胞的细胞核并测序其RNA。该方法产生了对近25万细胞基因活动的详细快照，这些细胞被分成肾脏的所有主要细胞类型。通过将受感染小鼠与生理盐水对照比较，他们能够将“健康”细胞与已感知或正在应答损伤的细胞区分开来，即便两者在同一器官中并存。

雄性与雌性肾脏在基线时就存在差异

在考虑感染之前，科学家发现仅性别就强烈影响肾脏的基因活动。与预期一致，雄性表达Y染色体相关基因以及更多对雄激素有反应的基因。但更深入的分析显示，许多与炎症相关的调控开关（即转录因子调控组）在雄性肾脏中即便仅接受生理盐水处理后也已或多或少处于活跃状态。相比之下，雌性肾脏在基线更偏向常规代谢和细胞维持通路。这提示雄性肾脏可能更接近一种“预激”或低水平损伤态，这会影响它们在细菌入侵时的反应方式。

雌性反应集中而强烈，雄性反应分散但广泛

团队随后聚焦肾单位的两个关键区域：收集管——细菌首次接触肾组织的部位，以及近曲小管——在多种损伤后对恢复至关重要的部位。在雌鼠中，感染诱发了强烈但高度集中的反应。特定细胞亚群（例如收集管中的髓质主细胞和明显受损的近曲小管细胞）明显上调与炎症、信号和修复相关的基因，而邻近的健康细胞则保持相对分明。在雄鼠中，这些区域中更多细胞类型出现了与感染相关的改变，但每个细胞的反应较弱。健康与受损的细胞群在分析中相互混融，暗示雄性肾组织的大片区域更容易滑入一种“类损伤”状态，而非将其限制于明显损害的区域。

指向疤痕形成与修复的分子线索

若干基因和信号模式提示了为何雄性肾脏更易形成疤痕。在受感染雄鼠的收集管细胞中，一种与纤维化相关的基因Spp1广泛活跃，显微镜观察证实其蛋白在小管中广泛分布，这种模式与肌成纤维细胞活化及疤痕形成相关。在雌鼠中，Spp1更为局限。在近曲小管中，雌鼠表现出强烈且局部的犬尿氨酸酶（Kynu）激活，该酶属于与受控炎症和修复相关的通路；雄鼠的Kynu水平较低且更为弥散，并显示出更多通路抑制的迹象——其他研究将其与有害的组织重塑联系起来。当研究者预测肾脏细胞间的通信时，雄性细胞更常使用与纤维化和细胞死亡相关的信号，而雌性细胞则偏好支持血管存活、招募修复性免疫细胞并限制细菌生长的信息交流。

这对肾脏感染患者意味着什么

尽管在研究时雄性与雌性小鼠体内的细菌量相当，它们的肾脏反应却大不相同。雌性肾脏发动了高强度且目标明确的防御，能将受损区域与健康区域区分开并促进修复。雄性肾脏则在更多细胞类型中扩散出较温和但更广泛的类应激反应，并激活更多与疤痕形成相关的通路。对患者而言，这项工作表明性别并非背景性变量，而是肾脏如何感知并应对感染的核心因素。理解这些细胞间的对话最终可能引导出考虑性别差异的策略，以在泌尿道感染后保护肾脏免受长期损伤。

引用: Hreha, T.N., Manson, A.L., Collins, C.A. et al. Single-nucleus transcriptomics illuminates sex differences during murine Escherichia coli pyelonephritis. Commun Biol 9, 711 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09946-8

关键词: 肾脏感染, 泌尿道感染, 性别差异, 单细胞RNA测序, 肾脏疤痕