通过多组学剖析在啮齿动物模型中揭示的肠道对败血症的动态反应

为何在全身感染中肠道至关重要

败血症是对感染的危及生命的反应，可能导致多器官功能衰竭，但临床上仍缺乏针对性的治疗手段。本研究聚焦于败血症中一个意想不到却至关重要的角色：肠道。通过在小鼠败血症过程中实时追踪肠道细胞、微生物和分子的变化，研究者揭示了肠道既如何在败血症中受损，又如何塑造这一危险状态，从而为诊断和治疗提供新的思路。

从肺到肠追踪败血症

为了模拟一种常见的真实情境，研究团队用一种常导致严重院内感染的细菌在小鼠中诱发肺炎。该肺部感染引发了败血症而未直接损伤肠道，这使科学家能够观察肠道作为下游靶器官的响应。他们在多个时间点收集肠组织和粪便样本，应用一系列“组学”工具来读取单细胞的基因活动、鉴定蛋白质、分析称为代谢物的小分子，并绘制肠道微生物组的构成。

处于压力之下的免疫守护者

在肠壁内，通常与定居微生物和平共处的免疫细胞表现出显著变化。长期存留的肠道巨噬细胞通常有助于维持屏障完整性并抑制过度炎症，但在败血症过程中其基因活动发生改变，并丧失了部分对外界信号的应答能力。与此同时，短寿命的单核细胞来源巨噬细胞在早期激增随后锐减，表明一种快速但不可持续的反应。T细胞这一免疫分支在数量和功能上也发生变化：某些辅助和记忆T细胞减少，而类杀伤性T细胞和自然杀伤T细胞波动明显，其能量代谢通路随时间重组。总体来看，这些变化描绘出一个最初动员、随后疲竭且难以精细调控的肠道免疫系统。

专门化的肠上皮细胞加入防御

肠上皮不仅是被动的屏障；它由多种能感知并应对危险的细胞类型构成。研究揭示了这些细胞的新功能亚群。一类主要的吸收细胞——结肠细胞，根据一种名为Tmigd1的分子分化为两种不同类型。Tmigd1阳性的结肠细胞在败血症中期特别上调与抗感染和识别病毒相关的基因，暗示它们充当前线哨兵。分泌粘液的杯状细胞通常提供润滑屏障，也表现出潜在的多样性。缺乏一种名为Sytl2蛋白的杯状细胞亚群被发现对将肠内容物片段传递给下层免疫细胞至关重要。当选择性去除这些Sytl2阴性杯状细胞时，肠道中的关键免疫细胞激活程度降低，通过粘液层运输抗原的结构减少，表明这些杯状细胞在败血症期间有助于教育免疫系统。

支持细胞、微生物和分子的动态变化

上皮下方的结构性细胞，如成纤维细胞和肌成纤维细胞（有助于塑造干细胞所在的隐窝），也改变了它们的通信模式。某些成纤维细胞亚群在早期增强了与胶原和生长因子相关的信号，随后减弱，改变了组织修复与重塑的方式。

对未来败血症护理的意义

通过将细胞、微生物、代谢和蛋白质数据编织在一起，这项工作描绘了肠道随时间响应败血症的细致图景。肠道不仅仅是系统性炎症的受害者，而是一个主动参与的生态系统，其免疫细胞、上皮细胞、支持细胞和定植微生物在败血症进展中不断调整角色。对普通读者而言，主要信息是：治疗败血症可能需要将视角延伸到血流之外，关注整体肠道生态系统。新鉴定出的细胞亚型以及微生物与代谢物之间的协同模式，提供了一组候选靶点，可能用于未来旨在在严重感染期间稳定肠屏障和免疫平衡的治疗策略。

引用: Lei, J., Qi, J., Zhai, J. et al. Dynamic gut responses to sepsis uncovered by multi-omics profiling in a rodent model. Commun Biol 9, 687 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09940-0

关键词: 败血症, 肠道微生物组, 肠屏障, 单细胞分析, 多组学