脑转移瘤肿瘤微环境中与癌症相关成纤维细胞的单细胞与空间测序分析

为何脑肿瘤及其邻近细胞重要

当来自肺或乳腺的癌症扩散到大脑时，治疗非常困难且常致命。这些肿瘤并非孤立生长：它们被正常脑细胞、血管以及一类鲜为人知的支持细胞——成纤维细胞包围。本研究细致调查了人类脑转移瘤中的这些成纤维细胞，旨在弄清它们如何组织、如何与其他细胞交流，以及是否有部分细胞实际上能抑制肿瘤生长。

脑肿瘤内的拥挤环境

研究人员对来自肺癌或乳腺癌患者的九个脑转移瘤样本进行了先进的单细胞与空间测序。这些工具使他们能够描绘数万单个细胞的表达谱并定位其在组织中的位置。他们发现每个肿瘤都包含癌细胞与多种类型的非癌细胞，包括免疫细胞、血管细胞、神经细胞以及与癌症相关的成纤维细胞。成纤维细胞是最常见的非癌细胞之一，这表明它们在肿瘤发展与对治疗的反应中可能扮演重要角色。

肿瘤周围的四类“帮手”细胞

聚焦于成纤维细胞后，团队发现它们并非同质，而是根据基因活性可分为四类清晰群体。一类负责构建与组织基质，另一类与免疫功能强相关，第三类具有类似肌肉的收缩特征，第四类携带通常在神经细胞中见到的标志物，且似乎是特定于大脑的。这四类在每位患者中的比例不同，且倾向分布于特定脑区，暗示局部脑组织结构影响成纤维细胞的出现与分布。

细胞间对话与组织格局

接着，科学家们探讨这些成纤维细胞群如何与其他细胞通信。利用已知信号配对数据库，他们展示了成纤维细胞与癌细胞、免疫细胞、血管细胞及邻近脑细胞之间存在大量信号交换。不同成纤维细胞群使用不同的信号组合，符合其专门化功能，例如促进新血管生成、调节免疫活性或与神经元及脑支持细胞相互作用。四个肿瘤的空间基因图谱证实，成纤维细胞多位于肿瘤细胞密集区旁的基质带中，但在很大程度上与密集的癌细胞区分离，而免疫细胞则更自由地进入肿瘤富集区域。

每类成纤维细胞内的隐藏层次

在四种主要成纤维细胞类型内部，研究发现了更小的亚簇，具有不同的活性模式。一些亚簇表现出助推肿瘤生长的特征，如促进炎症、使周围组织变硬或支持血管改变；另一些则更像正常的支持细胞。一个特别的亚簇，属于组织基质构建组，因表达一种名为 ISLR 的蛋白而突出，该蛋白在其他癌症中与抑制肿瘤生长和限制组织疤痕形成相关。轨迹分析表明，这种富含 ISLR 的状态可能由更像正常成纤维细胞的前体演化而来。

能减缓肿瘤细胞的成纤维细胞

为测试脑转移瘤中富含 ISLR 的成纤维细胞是否能实际影响肿瘤行为，作者使用了来源于患者的成纤维细胞系在体外培养。他们比较了高表达与低表达 ISLR 的细胞系，并收集这些成纤维细胞分泌到培养基中的物质。当将脑转移瘤细胞暴露于这些条件培养液时，来自高 ISLR 细胞系的分泌物在数天内降低了肿瘤细胞的存活率，而一条低 ISLR 细胞系反而促进了肿瘤细胞生长。这些结果支持了这样一种观点：至少部分脑转移瘤中的成纤维细胞可以作为天然的抑制器，减缓肿瘤扩展。

对未来治疗的意义

这项工作详尽描绘了脑转移瘤中成纤维细胞的图景，揭示了四种主要类型及多种亚型，它们在位置、信号交流方式以及对肿瘤有益还是有害方面各不相同。对患者而言，关键的信息是并非所有肿瘤周围的基质细胞都是有害的。像富含 ISLR 的成纤维细胞可能实际上在对抗癌症。因此，广泛清除成纤维细胞的治疗可能会同时消除有益与有害细胞。更精细的策略——仅针对支持肿瘤的成纤维细胞亚型，同时保留或增强抑制肿瘤的亚型——或许能更聪明地重塑肿瘤微环境，改善脑转移患者的预后。

引用: Simon, T., Buckley, D.N., Yang, Z. et al. Single cell and spatial sequencing analysis of cancer associated fibroblasts in the brain metastasis tumor microenvironment. Commun Biol 9, 714 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09915-1

关键词: 脑转移, 肿瘤微环境, 与癌症相关的成纤维细胞, 单细胞测序, ISLR 成纤维细胞