分岔的克隆演化与肿瘤微环境重塑塑造胃癌腹膜转移

这项研究为何重要

当胃癌扩散到腹腔时，常常在腹腔内膜上布满无数微小肿瘤。此类扩散称为腹膜转移，常见、难以早期发现且通常在一年内致命。常规药物和新型免疫治疗在这些患者中往往效果不佳。本研究提出了一个简单但关键的问题：这些散在的肿瘤灶是否在本质上与原发胃肿瘤不同，而这是否能解释现有治疗为何失效？

追踪从胃到腹腔的癌症

研究者收集了26例发生腹膜转移的晚期胃癌患者的组织样本。对许多患者，他们既获得了原发胃肿瘤与配对的转移灶样本，还有一些邻近的正常组织。他们测定了这些样本中成千上万基因的完整DNA和表达情况。通过比较不同部位的基因改变和基因表达模式，研究团队能够追踪癌细胞在离开胃、播散到腹膜并适应新生态位时的演化过程。

通向致命扩散的多条路径，而非单一路径

团队发现，这类扩散并没有单一的遗传蓝图。在同一患者内，原发肿瘤与腹膜转移灶通常仅共享部分突变，有时几乎没有共通突变。总体而言，转移灶携带的点突变较少，但存在更多复杂的DNA重排。一些驱动癌症的基因仅在原发肿瘤中改变，另一些则仅见于转移灶。通过重建癌细胞克隆的家系树，作者展示了在多数患者中，原发肿瘤与腹膜转移灶早期就分岔，随后走上各自的演化路径。

看起来已像转移灶的原发肿瘤

当科学家聚焦于基因开关（哪些基因被激活或关闭）时，他们观察到一个从正常胃组织到原发肿瘤再到腹膜转移灶的连续谱。许多原发肿瘤在表达谱上接近正常组织，但少数原发肿瘤在基因表达水平上已经非常接近腹膜转移灶。这些肿瘤表现出强烈的上皮-间质转化（EMT）程序信号，这有助于细胞松动附着并迁移，同时伴随增强的生长信号。在若干病例中，原发肿瘤带有已知关键调控基因的变化，支持这样一种观点：部分胃癌在发生之初便具有更高的播散腹腔的倾向。

肿瘤周围环境的变化

该研究还描绘了在扩散过程中非肿瘤细胞组成如何改变。借助基于单细胞数据的计算方法，作者估算了每个样本中免疫细胞、结构细胞及其他成分的比例。原发胃肿瘤常呈“荒漠样”，活跃免疫细胞相对较少。相比之下，许多腹膜转移灶在免疫细胞和瘢痕样细胞（包括某些巨噬细胞和与癌相关的成纤维细胞）方面更为丰富。未成熟的杀伤性T细胞更常见，而成熟的产生抗体的细胞减少，这提示免疫系统虽存在但并非完全有效。

药物为何可能难以到达目标

这些免疫丰富的转移灶带来一个难题：如果腹膜肿瘤有时具有与免疫治疗反应相关的特征，为什么接受静脉给药的患者很少从如免疫检查点抑制剂等药物中获益？作者提出，分隔血液与腹膜腔的屏障可能阻止足够的药物到达这些转移灶。他们的发现指向需针对腹膜腔的治疗策略，例如将化疗或免疫治疗直接送入腹腔，并以转移灶的分子特征而非原发胃肿瘤的特征为导向。

这对患者意味着什么

简单来说，这项工作表明，腹膜表面的散在肿瘤并非主胃肿瘤的简单复制品。它们具有自身的遗传特征，并位于被免疫和支持细胞重塑的特殊环境中。部分原发肿瘤已经带有这种进展状态的标志，而另一些则是在后期演化而来。鉴于这种多样性，以及常规药物可能难以穿透腹膜腔，作者主张应将腹膜转移视为一个独立的问题。若要改善面临这一尤其危险形式胃癌患者的生存率，可能需要有针对性的检测与以腹膜为中心的治疗策略。

引用: Charton, C., Kang, S.H., Kim, S.S. et al. Divergent clonal evolution and tumor microenvironment remodeling shape gastric cancer peritoneal metastasis. Commun Biol 9, 666 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09906-2

关键词: 胃癌, 腹膜转移, 肿瘤微环境, 克隆演化, 免疫治疗