KRT17通过激活Wnt信号通路并招募γδ T细胞促进三阴性乳腺癌

这对患者为何重要

三阴性乳腺癌是最危险的乳腺癌类型之一，对美国黑人女性影响尤甚。本研究提出了一个紧迫的问题：是否存在生物学机制使某些患者的肿瘤更具侵袭性，而这种差异是否能指引出新的治疗方向？

具有暗面作用的结构蛋白

研究者关注一种称为角蛋白17（KRT17）的蛋白，正常情况下它有助于维持细胞的内部支架。通过分析患者数据库和肿瘤样本，他们发现与其他乳腺癌类型相比，三阴性乳腺癌中KRT17水平特别高。在三阴性病例中，美国黑人女性的肿瘤KRT17蛋白高于白人或亚裔女性，且高KRT17与更短的生存期以及更频繁的淋巴结和远处转移有关。

将KRT17与肿瘤生长和转移联系起来

为检验KRT17是一个标志还是主动的驱动因子，研究团队使用了三阴性乳腺癌的小鼠模型。当他们在具有侵袭性的肿瘤细胞中降低KRT17时，这些细胞在培养皿中形成的克隆减少，能代表癌症干细胞的自我更新“球体”减少，并且在小鼠中形成的肿瘤体积也变小。肺和淋巴结中的转移数量也下降。上述效应在三阴性模型中明显，而在非三阴性乳腺癌细胞中则弱得多，这表明KRT17在这一难治亚型中具有特殊作用。

推动干样细胞的细胞信号通路

深入研究时，科学家们使用单细胞基因分析比较有无KRT17的肿瘤细胞。富含KRT17的细胞显示出在称为Wnt信号的生长控制网络中更高的活性，已知该通路支持癌症干细胞并促进许多肿瘤的侵袭行为。当KRT17被敲低时，关键的Wnt靶基因表达下降，而当Wnt活性被报告的荧光探针也明显变暗。在来自美国黑人女性的患者来源细胞中，KRT17水平与Wnt信号传导介质β-连环蛋白（beta-catenin）的量和核内积累呈正相关，符合通路被更强激活的表现。

帮助“错的一方”的免疫细胞

研究还发现了KRT17、Wnt信号和免疫系统之间的一个意外联系。富含KRT17的肿瘤含有更多一种特殊免疫细胞——γδ T细胞，在此背景下这些细胞似乎支持转移，同时杀伤癌细胞的CD8 T细胞则较少。当KRT17降低时，γδ T细胞减少而CD8细胞增多。在小鼠模型中，用名为LGK 974的药物阻断Wnt信号可减缓肿瘤生长、减少癌症干细胞数量、降低γδ T细胞并增加CD8细胞。直接耗竭γδ T细胞可减少肺部转移，而耗竭CD8细胞则产生相反效果，强化了它们在肿瘤转移中截然不同的作用。

为何肿瘤中的种族差异可能指向新靶点

重要的是，人类样本中也出现了相同的模式。来自美国黑人女性的三阴性肿瘤和血液中含有比白人女性更多的γδ T细胞，并且这些肿瘤显示出更高的KRT17、更强的Wnt信号和更多干样肿瘤特征。当在来自黑人女性患者的类器官中降低KRT17时，类器官缩小，阻断Wnt信号使其进一步萎缩。数据表明KRT17可能削弱对β-连环蛋白的天然抑制，使Wnt信号持续开启，从而促进干样肿瘤细胞并吸引有利于转移的免疫细胞。

这对未来治疗可能意味着什么

总的来说，研究结果将KRT17描绘为不只是一个简单的标志。在三阴性乳腺癌中，尤其是来自美国黑人女性的肿瘤中，高KRT17似乎启动了一连串反应：增强生长通路、扩增癌症干细胞并招募帮助肿瘤扩散的免疫细胞。这提出了使用KRT17水平来识别高风险患者的可能性，并在个体化治疗策略中测试如LGK 974之类的Wnt抑制药物。尽管仍需更大规模的临床研究，但这项工作为该病中部分不平等结局提供了具体的生物学解释，并指出了可能进行治疗干预的具体节点。

引用: Panneer Selvam, C., Thacker, G., Kim, U. et al. KRT17 promotes triple negative breast cancer through activation of Wnt signaling and γδ T-cells recruitment. Commun Biol 9, 676 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09897-0

关键词: 三阴性乳腺癌, KRT17, Wnt信号通路, γδ T细胞, 癌症干细胞