一种类内质网膜仿生的GPC3 mRNA纳米疫苗用于肝细胞癌的特异性免疫治疗

教免疫系统识别肝癌

肝癌常在晚期才被诊断，单靠手术或药物治疗常常困难重重。本研究探讨了一种新型的癌症疫苗，它利用需谨慎保护并递送到细胞内的脆弱遗传指令mRNA，教导免疫系统更精准地识别并攻击肝肿瘤。

为什么癌症疫苗需要更好的递送方式

癌症疫苗通过向免疫系统展示肿瘤细胞的特异性标志，使免疫细胞学会追踪并消灭它们。mRNA疫苗格外具有吸引力，因为它们不会改变我们的DNA且可快速设计。然而，裸露的mRNA在体内不稳定，容易在到达目标免疫细胞之前被降解。许多现有的递送载体要么毒性过高、要么结构复杂，或者难以帮助mRNA逃脱细胞内常把货物困住并降解的小囊泡。这些障碍限制了mRNA癌症疫苗在真实肿瘤中，尤其是肝癌中的疗效。

构建更智能的疫苗载体

研究人员设计了一种分层纳米粒子，同时解决了多个问题。其核心是可生物降解的聚合物PLGA，这种材料已在医用产品中使用。他们在该材料上修饰了一段称为poly T的核苷酸序列，能够温和地与每条mRNA末端的poly A尾巴相互结合，像相配的拉链齿一样。通过这些氢键，颗粒可以在不依赖可能伤害细胞的强阳离子的情况下凝聚并牢牢包裹mRNA。在这一核心周围，他们增加了一层基于脂质的外壳，并用取自内质网的膜片覆盖整体，内质网是细胞内富含帮助转运和呈递抗原的蛋白质的天然隔室。

将货物安全引入免疫细胞

组装完成后，团队测试了这些纳米疫苗在称为树突状细胞的免疫细胞中的行为，这类细胞充当免疫系统的侦察兵。被包膜的颗粒尺寸小且稳定，所携带的mRNA比未保护的链更能抵抗降解。显微镜观察显示，标准脂质颗粒往往进入溶酶体——细胞的回收箱，货物常在那里被摧毁。相比之下，被膜包裹的颗粒主要通过与微小凹陷称为洞穴相关的途径被摄取，随后被引导至内质网而非溶酶体。这个绕行使更多mRNA存活下来并被翻译成蛋白，且更强烈地激活和促成熟树突状细胞，准备去提醒T细胞。

训练免疫系统瞄准肝肿瘤

作为疫苗要传递的信息，科学家选择了糖皮蛋白-3（GPC3），这是一种在许多肝癌细胞上高表达但在大多数健康组织中不常见的蛋白。在带肝肿瘤的小鼠体内，携带GPC3 mRNA的纳米疫苗聚集在邻近的淋巴结——免疫细胞集中的地方。与对照处理相比，它显著增加了肿瘤内杀伤性T细胞和辅助性T细胞的存在，减少了抑制性调节性T细胞，并使肿瘤相关巨噬细胞转向更易发动攻击的状态。接受治疗的小鼠肿瘤显著缩小，肿瘤抑制率接近99%，主要器官未见明显毒性征象。

持久保护与肿瘤特异性作用

团队还想知道该疫苗是否会产生记忆。用纳米疫苗清除肿瘤的小鼠在再次接种相同肿瘤细胞时表现出抵抗力，这得益于脾脏中中央记忆T细胞库的增加，这些细胞在再次暴露时能迅速行动。当同一疫苗用于几乎不表达GPC3的黑色素瘤模型时，并未改善结果，表明反应依赖于所选靶点，而不是对免疫的通用增强。

这对未来肝癌治疗可能意味着什么

简而言之，这项工作引入了一种精心设计的外壳包裹mRNA信息，使免疫细胞能够高效且安全地读取该信息并记住所学到的内容。通过将肝癌特异性标志与一种将mRNA从细胞废弃途径引导到产生性利用途径的递送系统相结合，纳米疫苗将小鼠的免疫系统转变为对肝肿瘤有效且长期的防御者。尽管在用于人类之前仍需大量测试，这一策略为对肝细胞癌实现更精准和持久的免疫疗法提供了明确路径。

引用: Zeng, T., Gao, Q., Qu, J. et al. An endoplasmic reticulum membrane-mimetic GPC3 mRNA nanovaccine for specific immunotherapy of hepatocellular carcinoma. Commun Biol 9, 644 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09891-6

关键词: mRNA癌症疫苗, 肝细胞癌, 糖皮蛋白-3, 纳米粒子递送, 癌症免疫疗法