分子张力指示器揭示小鼠活体器官中出人意料的复杂张力调控

在体内看见无形的力

每一秒，微小的机械力牵拉着把细胞连在一起并维持器官形状的分子。这些力指导胚胎如何形成、心脏如何收缩以及组织在疾病中如何失常——然而它们几乎看不见。本研究引入了一种在活体小鼠器官中观察这些隐蔽牵拉和拉伸的新方法，揭示出组织内部的“张力景观”比先前认为的更为复杂且高度精细化。

观察细胞拔河的新方法

多年来，研究人员依赖成对特殊染料感测分子张力，这种方法称为FRET。尽管功能强大，基于FRET的传感器在真实组织深部难以使用，因为它们容易受光学噪声影响且需要精细校准。作者改为重新设计一种绿色荧光蛋白，使其在被拉伸时亮度发生微妙变化。他们将这个柔性的模块插入研究透彻的结构蛋白中，然后在末端连接一个红色荧光标签。由于绿色信号在受力时减弱而红色信号保持恒定，张力的变化就能通过显微镜下由黄绿色向橙红色的颜色偏移直观显现。

逐分子测量力

为了确认这个新传感器确实对力有反应，团队用光学镊子——一种基于激光的微小“牵引光束”——拉伸单个分子。他们将传感器连接到DNA手柄上，用微小胶珠夹住两端，并在监测绿色荧光的同时增加拉力。当力从零增加到万亿分之一牛顿量级时，传感器的亮度以可预测且可逆的方式改变。在培养皿中生长的细胞内，能够放松细胞内部马达的药物使传感器显示更绿，证实该工具能够忠实报告内部张力的变化。

不同结构，不同的力模式

研究人员接着探问单个细胞内张力如何分布。在一组实验中，他们追踪连接肌动蛋白丝的蛋白α-肌动蛋白连接蛋白（α-actinin）所承受的力。他们发现，靠近细胞与基底接触处的张力更高，而顶部较低，并且随时间呈现出不安定、无规则的变化。用于运动的细长细胞突出部显示出尤其动态的模式：在宽阔的片状边缘，α-actinin倾向于更放松，而在指状突出中，尖端和基部会出现短暂的高张力峰值，暗示存在帮助细胞探索周围环境的暂时锚点。

心脏与肝脏中的隐性力图

为了观察这些力在真实器官中的表现，团队创建了在特定组织中产生张力指示器的基因敲入小鼠。在心肌细胞中，α-actinin 位于Z盘——组织收缩纤维的规则条纹。超分辨成像揭示出沿这些条纹的张力呈显著斑驳分布：即便在同一条带内，不同片段承受的负载也有高有低。当研究人员用药物放松心脏的马达蛋白时，Z盘整体向“放松”颜色移动，证实这些模式确实反映机械应变。在肝脏中，他们比较了α-actinin与将细胞–细胞连接联结到内部支架的α-钙黏蛋白（α-catenin）上的张力。这里，两种传感器绘制出截然不同的力图：α-catenin 在大多数细胞边界处承受高且几乎连续的张力，但在胆小管周围和由紧密连接封闭的特殊三叉交界处却出人意料地放松。相比之下，α-actinin 在同一边界上显示出高低交错的镶嵌式张力分布。

力的分担方式多于一种

这些发现表明，组织并不依赖单一的“主要”承载分子。相反，不同蛋白可以根据局部结构和相互作用伙伴共同承担、重新分配，甚至回避机械负载。例如，肝脏中的紧密连接似乎在某些位置将应力从α-catenin上转走，而同一区域对α-actinin仍表现出斑驳的力。心脏中Z盘沿线的精细变化则暗示，即便是有节律的重复收缩也由复杂的内部应力分担模式支撑。通过在活体动物中提供一种简单且高分辨率的方式来可视化这些隐性力景观，这些新的分子指示器为研究机械信号如何塑造发育、维持器官功能并参与疾病过程打开了大门。

引用: Fujiwara, K., Fujiki, K., Akama, T.O. et al. Molecular tension indicators reveal unexpectedly complex regulation of tension in live mouse organs. Commun Biol 9, 455 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09746-0

关键词: 力学生物学, 分子张力传感器, 荧光蛋白, 细胞连接, 心脏与肝组织