小鼠小肠 Lgr5+ 细胞群的单核多组学分析揭示 Foxa3 诱导的潘氏细胞谱系分化

肠道隐秘“建造者”的重要性

在小肠的褶皱深处，微小的干细胞不断工作，重建保护我们免受食物、微生物和损伤的上皮。 当这一更新过程出现问题时，可能导致炎症性肠病等疾病或损伤后愈合不良。 本研究细致考察了小鼠的这些干细胞，揭示了它们之间出人意料的多样性，并发现一个关键的分子开关 Foxa3，它帮助引导某些干细胞向潘氏细胞分化——这些专门的“守卫者”支持肠道健康并抵御感染。

绘制肠底部的细胞群落图

研究人员重点研究产生 Lgr5 标记的细胞，这一标记长期以来被认为标志着一种强大的肠上皮干细胞类型。 他们采用先进的“多组学”方法，对来自小鼠小肠的数千个单个细胞同时测量基因表达和基因组可及性（DNA 的紧密或松散包装情况）。 这使他们不仅能看到哪些基因被激活，还能看到哪些基因组区域是开放并可被利用的。 分析显示，携带 Lgr5 标记的细胞并非单一同质群体；相反，它们分为六个不同的亚型，每种亚型具有不同的功能和发育命运。

吸收与防护的不同路径

基于这份详细地图，团队重建了干细胞沿分支发育路径的迁移轨迹。 一条主要通路通向吸收细胞，这些细胞覆盖绒毛——负责摄取营养的指状突起。 在这条路径上，干细胞先经过快速分裂的“过渡扩增”细胞阶段，然后成熟。 另一条主要通路通向分泌细胞，包括产生黏液的杯状细胞、分泌激素的肠内分泌细胞、绒毛细胞和潘氏细胞。 值得注意的是，一些 Lgr5+ 干细胞更为静止且寿命较长，充当偏向生成这些分泌细胞类型的储备前体。

分泌型“守卫者”的隐秘开关

通过将基因表达与 DNA 可及性联系起来，研究人员寻找在这些路径之间差异显著的主控因子。 他们发现一种蛋白 Foxa3 在注定走向分泌轨迹的干细胞中尤为突出，特别是在被认为是潘氏细胞前体的那一类细胞中。 Foxa3 是一种转录因子——可结合 DNA 并打开或关闭一组基因的蛋白。 在偏向分泌的细胞以及成熟的潘氏细胞和杯状细胞中，Foxa3 及其在基因组中的靶位点都呈高活性且可及，提示 Foxa3 有助于打开启动分泌程式所需的 DNA 区域。

降低这一开关会发生什么

为了直接测试 Foxa3 的功能，团队在实验室中从小鼠肠上皮干细胞培养了微型肠类器官（organoids），并用基因学工具降低 Foxa3 水平。 当 Foxa3 被敲低时，通常标志潘氏细胞和杯状细胞的基因活性下降，而吸收细胞的标志物上升。 显微镜观察证实，Foxa3 水平较低的类器官中潘氏细胞减少而吸收细胞增多，表明 Foxa3 有助于推动干细胞朝向分泌性防御者而非单纯的营养吸收者分化。

Foxa3 如何与代谢调控器对话

研究人员接着探究 Foxa3 是如何发挥这种影响的。 他们发现，许多在 Foxa3 敲低后下调的基因属于由 PPAR 蛋白控制的信号网络，PPAR 是已知的代谢与细胞身份调节因子。 通过一种能精确定位 Foxa3 在 DNA 上结合位点的技术，他们证明 Foxa3 直接结合在若干 PPAR 基因及其下游靶基因附近的调控区。 既往研究已将 PPAR 活性与潘氏细胞的形成与功能联系起来。 将这些证据拼接在一起，本研究提出 Foxa3 主要通过增强 PPAR 通路来促进潘氏细胞分化，而 PPAR 通路又支持这些细胞的特化抗菌和支持功能。

对肠道健康的意义

简而言之，这项工作表明并非所有 Lgr5+ 干细胞都相同，而一个关键因子 Foxa3 帮助决定某些干细胞是成为保护性的潘氏细胞还是普通的吸收细胞。 由于潘氏细胞有助于维持干细胞生态位并抵御微生物，了解它们的形成机制可能为治疗这类平衡被打破的肠道疾病（如克罗恩病或溃疡性结肠炎）开辟新途径。 通过描绘肠上皮干细胞的多样性以及指导潘氏细胞发育的 Foxa3–PPAR 调控系统，该研究提供了一份详尽的蓝图，未来或能帮助科学家设计用于恢复健康肠上皮的疗法。

引用: Deng, X., Sun, S., Lu, C. et al. Single-nucleus multi-omics analysis of mouse small-intestinal Lgr5+ cell populations reveals Foxa3-induced Paneth cell-lineage differentiation. Commun Biol 9, 470 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09736-2

关键词: 肠上皮干细胞, 潘氏细胞分化, Foxa3, 单细胞多组学, PPAR 信号通路