单核RNA测序揭示藏羊（Ovis aries）生殖适应性的遗传机制

天际之上的生活

青藏高原是地球上饲养动物最为严酷的地区之一：空气稀薄、寒冷刺骨、饲料可能匮乏。然而，藏羊不仅在这里生存下来，还能繁殖——尽管繁殖速度较慢，并且在大多数家畜看来环境极具挑战性。本研究提出了一个看似简单但对牧民和生物学家都有重大意义的问题：藏羊的睾丸如何在如此极端的环境下从出生发育到成年？有哪些潜藏的基因程序使其生育能力适应高海拔生活？

探查复杂器官的内部

睾丸是一个微型工厂，许多类型的细胞协同工作，把干细胞转化为成熟精子。作者采用了一种强大的方法——单核RNA测序，可以读取成千上万个细胞核中哪些基因处于活跃状态。他们采集了不同年龄段藏公羊的睾丸标本，从新生到完全成熟的成年期，在各关键时间点构建了详细的细胞“图谱”，展示每一阶段存在哪些细胞类型以及这些细胞在做什么。研究共识别出21个不同的细胞簇，覆盖所有主要的生殖细胞（即将成为精子的细胞）以及六类为产生精子提供支持的体细胞。

追踪干细胞的发育轨迹

研究的核心之一是精原干细胞群体，它们是精子产生的可再生种源。研究者发现这些干细胞并非单一均质群体，而是分为两种主要状态：一种静止状态，分裂甚少；另一种活跃状态，分裂更频繁并逐渐表现为前体细胞。通过沿发育“伪时间”轴对细胞排序，团队追踪到干细胞如何进展为前体细胞，随后分化为精原细胞、进入减数分裂的精母细胞，最终成为成熟为精子的精子细胞（精子前体）。在这一过程中，细胞的能量策略发生转换：早期的干样细胞更依赖糖酵解（一种适应低氧的糖代谢途径），而晚期细胞则越来越依赖需氧的线粒体呼吸。此类代谢转换与体内许多干细胞在低氧微环境中维持生存与满足分化需求之间的平衡相呼应。

支持细胞如何成熟

Sertoli细胞，常被称为“保育”细胞，构建了精子发育的微环境并参与形成保护生殖细胞免受免疫系统侵害的血睾屏障。以往在其他哺乳动物中的研究通常将Sertoli细胞简化为未成熟和成熟两个阶段。在藏羊中，作者揭示了更为复杂的情形：存在三种不同的未成熟状态、一个连接幼年与成年之间的过渡状态，以及在性成熟后占主导的成熟状态。随着Sertoli细胞的成熟，其基因活动转向更强的能量产生、细胞骨架重塑、废物清除以及先天免疫防御。有趣的是，部分Sertoli细胞含有通常与晚期精子相关的信使RNA，这很可能是因为它们吞噬了残余的精子物质；这些残留的RNA可能暗示垂死或已死亡的生殖细胞与其“保育者”之间存在微妙的分子对话。

细胞之间的对话

在严酷环境中产生精子需要许多细胞之间的“交流”。通过分析已知的配体—受体对（细胞之间的分子握手），研究绘制出睾丸内密集的通讯网络。Sertoli细胞显现为关键枢纽，物理上支撑生殖细胞并释放化学信号，指导干细胞维持、进入减数分裂以及成熟。其他支持细胞，如Leydig细胞和免疫细胞，也贡献了生长因子、黏附蛋白和免疫调节相关的通路。这些信号模式中有些与其他哺乳动物相似，但有些在藏羊中似乎被重新调整，提示出可能帮助在长期低氧和寒冷胁迫下维持精子产生的物种特异性适应。

这为何重要

对非专业读者而言，核心信息是：藏羊的生育力不仅关乎是否存在精子，还关乎一个包含多种细胞类型的整体生态系统如何随着时间发育并协同工作。本研究以前所未有的分子细节绘制了这个生态图谱，展示了干细胞如何在静息与活跃之间平衡、支持细胞如何逐步承担保护职责，以及代谢与信号切换如何指导从出生到成年生育力的每一步。这些见解为改进高原羊群的育种策略提供了科学依据，也为研究其他在稀薄空气和极端气候下面临类似挑战的家畜生殖适应性提供了蓝图。

引用: Wang, Hh., Li, Tt., Li, Dp. et al. Single-nucleus RNA sequencing provides insights into the genetic mechanisms underlying reproductive adaptability in Tibetan sheep (Ovis aries). Commun Biol 9, 452 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09729-1

关键词: 藏羊生殖, 精原干细胞, 单核RNA测序, Sertoli细胞成熟, 高原适应