综合多组学分析揭示 MARCKS 通过重编程免疫抑制性微环境推动肝细胞癌进展

为何肿瘤“街区”很重要

肝癌并非仅仅是一团失控增殖的细胞；它生长在一个由免疫细胞和基质细胞构成的复杂“街区”中，这些细胞可以选择性地攻击肿瘤或帮助其隐匿。本研究考察了一种不太为人所知的蛋白 MARCKS，并展示了它如何将肝脏的免疫环境从防御区转变为肿瘤的避风港。理解这一转变可能为新疗法指明方向，并改善现有免疫治疗药物的应用。

更近距离地看肝癌

肝细胞癌是最常见的原发性肝癌类型，也是全球主要的癌症死亡原因之一。许多患者在晚期才被诊断，尽管有手术、靶向药物和免疫检查点疗法，疗效常常不尽如人意。一个关键原因是肿瘤局部环境变得免疫抑制：许多免疫细胞被重编程为容忍甚至支持肿瘤而非攻击它。在这些细胞中，肿瘤相关巨噬细胞尤为重要。它们可以处于更具攻击性的、抗肿瘤状态，或处于更具容忍性的、助长肿瘤的状态。研究者提出的问题是：MARCKS 是否在推动这些细胞朝向助瘤方向中发挥作用？

发现一个“麻烦制造者”蛋白

通过分析大型公共癌症数据库，研究团队发现 MARCKS 在肝肿瘤组织中比在正常肝组织中更高表达。肿瘤中 MARCKS 水平较高的患者往往病情更晚期、存活更差，即使在校正其他风险因素后仍然如此。这表明 MARCKS 并非旁观者，而是与更具侵袭性的癌行为相关。MARCKS 高表达肿瘤的基因表达模式还指向增强的干样特征、炎症反应以及可削弱机体抗癌能力的免疫检查点标志。

免疫细胞被改造成“帮手”

研究者随后利用单细胞分辨率的数据对数千个来自肝肿瘤的单细胞进行分析。结果显示，MARCKS 在髓系细胞——包括巨噬细胞的细胞群中富集，而不是在癌细胞本身或其他免疫细胞中。在这些髓系细胞内，MARCKS 与一类表现出免疫抑制、支持肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞亚群关系最为紧密。这些细胞表达与所谓 M2 样状态相关的基因特征，该状态以抑制免疫反应、促进血管生成和帮助肿瘤转移为特征。细胞轨迹分析显示，随着髓系细胞向这些抑制性巨噬细胞分化，MARCKS 水平与标志免疫疲惫的基因一起上升。

MARCKS 如何与免疫系统“对话”

进一步分析表明，MARCKS 阳性的髓系细胞嵌入了强大的信号网络，尤其涉及已知能够驱动免疫抑制和肿瘤生存的 JAK/STAT3 通路。这些细胞既发送又接收密集的信号网，鼓励血管形成、减弱有效的免疫攻击，并强化能关闭 T 细胞的检查点。在肿瘤切片的空间定位中，可以看到富含 MARCKS 的巨噬细胞聚集在与其他抑制性细胞类型（如疲惫的 T 细胞和调节性 T 细胞）共存的区域，形成围绕肿瘤的协调免疫抑制区。

在实验室验证机制

为了超越相关性推断，研究团队进行了细胞与动物实验。在肝癌细胞系中沉默 MARCKS 可降低 STAT3 激活、减慢细胞生长，并削弱其迁移与侵袭能力。在小鼠模型中，由 MARCKS 沉默细胞衍生的肿瘤生长更慢且重量更轻。研究者还采用了条件培养基系统，让免疫细胞暴露于来自癌细胞的分泌液。来自 MARCKS 敲低癌细胞的培养基较不易将巨噬细胞诱导为 M2 样、助瘤状态，并且这些巨噬细胞中的 STAT3 激活降低。综合结果支持这样一种模型：肿瘤细胞中的 MARCKS 促进产生激活 STAT3 的信号，进而重编程邻近巨噬细胞，加强免疫抑制性的肿瘤生态位。

对未来治疗的意义

对非专业读者来说，主要信息是：蛋白 MARCKS 帮助肝肿瘤改造其局部环境，使免疫细胞停止攻击而开始帮助癌症。通过增强以 STAT3 为中心的关键信号通路，MARCKS 促进抑制性巨噬细胞的扩展并支持免疫逃逸。这使 MARCKS 成为更具侵袭性、免疫冷的肝癌的潜在生物标志物和一个可能的治疗靶点。尽管还需更多工作来阐明 MARCKS 在不同细胞类型中如何与 STAT3 直接相连，并在具备完整免疫功能的模型中测试药物，但阻断该通路未来可能成为补充现有免疫疗法、改善肝细胞癌患者结局的策略之一。

引用: Qin, H., Lu, Q., Hu, B. et al. Integrated multi-omics analysis reveals that MARCKS reprograms the immunosuppressive microenvironment to drive hepatocellular carcinoma progression. npj Precis. Onc. 10, 182 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01372-7

关键词: 肝癌, 肿瘤微环境, 巨噬细胞, STAT3 信号通路, 免疫治疗耐受