BRAF、TERT 及新发现突变对乐伐替尼治疗晚期乳头状甲状腺癌疗效的影响：基于全国基因组数据库的分析

这对甲状腺癌患者为何重要

大多数甲状腺癌患者在手术和常规治疗后预后良好。但对部分患者，疾病会复发或转移并失去对放射性碘的敏感性，治疗选择大大减少。本研究提出了一个与这些患者及其家庭直接相关的问题：肿瘤中的特定 DNA 变化能否预测关键药物乐伐替尼维持肿瘤受控的时长——这些线索是否最终可以指导更个体化的治疗？

聚焦难治人群的深入观察

日本的研究者利用全国癌症基因组数据库，研究了165例晚期乳头状甲状腺癌患者，该病是甲状腺癌中最常见的类型。所有患者均为放射性碘失效的疾病，并以乐伐替尼作为首选系统治疗。除了年龄、性别和转移部位等常规临床信息外，研究团队还获得了每位患者肿瘤的详细基因谱，这些数据来自全国范围内已获批的基因组检测。由此他们得以将肿瘤的 DNA 特征与乐伐替尼有效期进行关联分析。

重点基因变异的观察结果

研究者首先关注两种在乳头状甲状腺癌中常见的基因改变：BRAF 基因突变和控制染色体末端的 TERT 启动子改变。在之前以手术为主的研究中，这些改变通常与更具侵袭性的病程和更差的生存相关。出人意料的是，在这批已属晚期的患者中，情况有所不同。携带 BRAF 突变的肿瘤在乐伐替尼治疗下实际上比无 BRAF 突变者维持更久的受控状态，而 TERT 的改变——无论单独存在还是与 BRAF 联合——并未缩短乐伐替尼失效的时间。

提示早期治疗失败的新预警信号

团队随后检索了几十个在这些肿瘤中常见的其他基因。他们发现五个基因的突变——KMT2A、MTOR、MUTYH、CREBBP 和 RICTOR——各自都与乐伐替尼治疗较早失效的风险增加约两到近三倍相关。这些基因参与癌细胞修复 DNA 损伤、调节代谢以及开启或关闭基因程序等过程。在后续的训练集与验证集拆分分析中，携带这五基因任一突变的患者在乐伐替尼获益时间上始终较短。不过，由于许多具体突变较为罕见且并非全部已有明确生物学证据，作者强调这些发现具有探索性，需要在未来研究中加以验证。

这些发现的含义与局限

值得注意的是，常见的临床特征如年龄、性别、吸烟史以及受累器官并未显著预测乐伐替尼的有效时长。这提示在疾病进入晚期后，肿瘤的分子特征可能比传统风险因素更具决定性。同时，本研究也存在真实世界的局限性。在日本，广泛的基因组检测通常在疾病晚期才进行，且多在身体状况允许的患者中开展，因而研究人群可能偏向那些已与癌症共存更久的人群。作者还不得不使用“治疗失败时间”——即因任何原因停止乐伐替尼——作为终点，而非临床试验中更严格的影像学结局；不同基因检测平台覆盖的基因区域也存在差异。

对未来护理的可能影响

对于面临晚期乳头状甲状腺癌抉择的患者与临床医生而言，本研究既带来一定安慰，也指明了新方向。结果表明，即便肿瘤携带通常被视为不良预后标志的 BRAF 和 TERT 改变，乐伐替尼仍然是一个有力的一线选择，这些突变本身不应成为放弃使用该药的理由。与此同时，发现的一小组与早期失效相关的基因突变提示，未来有望构建更精细的风险评估工具，甚至探索将乐伐替尼与针对 DNA 修复、代谢或基因调控通路药物的联合策略。虽然这些想法尚未进入常规临床实践，但它们指向了一个未来：每位患者肿瘤的基因指纹可能帮助定制治疗的选择与时机。

引用: Sato, Y., Fukuda, N., Yamamura, K. et al. Impact of BRAF, TERT, and novel mutations on the efficacy of lenvatinib for advanced papillary thyroid cancer: A national genomic database analysis. npj Precis. Onc. 10, 176 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01371-8

关键词: 乳头状甲状腺癌, 乐伐替尼, 肿瘤基因组学, 靶向治疗, 治疗耐药