Clear Sky Science
הסברים מבוססי ראיות, עם מעט ז'רגון

Clear Sky Science · he

השפעת מוטציות ב-BRAF, TERT ומוטציות חדשות על יעילות לנבטיניב בסרטן בלוטת התריס הפפילרי מתקדם: ניתוח מתוך מאגר גנומי לאומי

· חזרה לאינדקס

מדוע הדבר חשוב לאנשים עם סרטן בלוטת התריס

ברוב המטופלים בסרטן בלוטת התריס המצב טוב לאחר ניתוח וטיפולים סטנדרטיים. עם זאת, אצל חלק מהמטופלים המחלה חוזרת או מתפשטת ואינה מגיבה עוד ליוד רדיואקטיבי, מה שמותיר אפשרויות מוגבלות יותר. המחקר שואל שאלה שרלוונטית ישירות למטופלים וקרובי משפחתם: האם שינויים גנטיים ספציפיים בגידול יכולים לחזות כמה זמן תרופה מרכזית, לנבטיניב, תוכל לשמור על המחלה תחת שליטה — והאם רמזים אלה עשויים בסופו של דבר להנחות טיפול מותאם אישית?

מבט מעמיק על קבוצה שקשה לטפל בה

חוקרים ביפן השתמשו במאגר גנומיקה לאומי של סרטן כדי לחקור 165 אנשים עם סרטן בלוטת התריס הפפילרי מתקדם, הסוג השכיח של סרטן בלוטת התריס. כל הנבדקים סבלו ממחלה שאינה מגיבה עוד ליוד רדיואקטיבי וקיבלו את לנבטיניב כטיפול התרופתי הראשון. בנוסף למידע קליני שגרתי כמו גיל, מין ומקומות ההפצה של הסרטן, הצוות קיבל תצפיות גנטיות מפורטות של הגידול של כל אדם, שנוצרו באמצעות בדיקות גנומיות מאושרות המשמשות ברחבי הארץ. כך יכלו החוקרים לקשר בין ה-DNA של הגידול לבין משך הזמן שבו לנבטיניב נשאר יעיל.

Figure 1
Figure 1.

שינויים גנטיים מרכזיים תחת מיקרוסקופ

החוקרים התרכזו תחילה בשני שינויים גנטיים ידועים בסרטן הפפילרי: מוטציות בגן בשם BRAF ושינויים באזור הפרומוטר של הגן TERT, המעורב בשליטה על קצוות הכרומוזומים. במחקרים קודמים שהתבססו על חולים לאחר ניתוח, שינויים אלה נקשרו למחלה אגרסיבית יותר ולתוצאה גרועה יותר. מפתיע אולי, בקבוצה זו של מטופלים שכבר חיו עם מחלה מתקדמת, התבנית נראתה שונה. גידולים עם מוטציות ב-BRAF נשארו נשלטים על ידי לנבטיניב לאורך זמן רב יותר מאלו ללא המוטציה, בעוד ששינויים ב-TERT — לבד או בשילוב עם BRAF — לא קיצרו את הזמן עד שפסקה היעילות של לנבטיניב.

דגלים אדומים חדשים לכשל מוקדם של הטיפול

בהמשך סרקו החוקרים עשרות גנים נוספים שעברו שינויים בגידולים אלה. הם מצאו שמוטציות בחמישה גנים — KMT2A, MTOR, MUTYH, CREBBP ו-RICTOR — היו קשורות לכל אחת בסיכון גבוה יותר של פי שניים עד כמעט פי שלושה שהטיפול בלנבטיניב יפסיק לפעול מוקדם יותר. גנים אלה מעורבים בתהליכים של תיקון נזק ל-DNA בתאי הסרטן, בכיוונון המטבוליזם ובויסות קבוצות של גנים אחרות. בבדיקות המשך, החוקרים אישרו כי למטופלים עם כל מוטציה בקבוצת חמשת הגנים נרשמה באופן עקבי תועלת קצרה יותר מלנבטיניב, גם כאשר מערך הנתונים חולק לקבוצות אימון ומבחן נפרדות. עם זאת, מאחר שרבות מהמוטציות הספציפיות נדירות וכי לא כולן בעלות השפעה ביולוגית מוכחת, המחברים מדגישים שמדובר באיתותים חקרניים שדורשים אימות במחקרים עתידיים.

מה המשמעות של הממצאים — ומה אינה משמעותם

חשוב לציין שתכונות קליניות נפוצות כמו גיל, מין, היסטוריה של עישון ואילו איברים הושפעו לא חזו באופן משמעותי את משך היעילות של לנבטיניב. הדבר מרמז שמאפיין מולקולארי של הגידול עשוי להיות חשוב יותר מגורמי סיכון מסורתיים לאחר שהמחלה כבר מתקדמת. יחד עם זאת, למחקר יש מגבלות מעשיות. ביפן בדיקות גנומיות מקיפות נעשות בדרך כלל בשלב מאוחר של המחלה, ורק בחולים שמצבם מאפשר זאת, ולכן הקבוצה עלולה להיות מוטה לכיוון אנשים שחיו זמן רב יותר עם סרטןם. המחברים נאלצו גם להשתמש במדד "זמן עד כישלון הטיפול" — מתי שללו את לנבטיניב מכל סיבה שהיא — במקום מדידות מצולמות מחמירות יותר המשמשות בניסויים קליניים, ופלטפורמות הבדיקות הגנומיות שונות במעט באילו אזורים הן מכסות.

Figure 2
Figure 2.

מה יכולות הממצאים הללו להציע עבור הטיפול בעתיד

עבור מטופלים ורופאים העומדים בפני החלטות קשות בנוגע לסרטן בלוטת התריס הפפילרי המתקדם, המחקר מציע גם הרגעה וגם כיווני מחקר חדשים. הוא מציע שלנבטיניב נותר אופציה חזקה בקו הראשון גם כאשר לגידולים יש שינויים ב-BRAF וב-TERT שלרוב נחשבים לאות רעות, ושמוטציות אלה לבדן אינן צריכות להרתיע משימוש בתרופה. יחד עם זאת, גילוי קבוצת גנים קטנה נוספת המקושרת לכישלון מוקדם מרמז על אפשרות לפיתוח כלי סיכון מדויקים יותר בעתיד — ואפילו אסטרטגיות קומבינציה שמשלבות את לנבטיניב עם תרופות הממוקדות בתיקון DNA, במטבוליזם או במסלולי ויסות גנים. רעיונות אלה אינם מוכנים עדיין לשימוש שגרתי, אך הם מצביעים לעתיד שבו טביעת האצבע הגנטית של גידול כל אדם עשויה לסייע להתאמת בחירת הטיפולים ולתזמון שלהם.

ציטוט: Sato, Y., Fukuda, N., Yamamura, K. et al. Impact of BRAF, TERT, and novel mutations on the efficacy of lenvatinib for advanced papillary thyroid cancer: A national genomic database analysis. npj Precis. Onc. 10, 176 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01371-8

מילות מפתח: סרטן בלוטת התריס הפפילרי, לנבטיניב, גנטיקה של גידול, טיפול ממוקד, התגברות עמידות לטיפול