HERVOminer：一种基于序列相似性的肽谱内源性逆转录病毒来源识别方法

隐藏在我们 DNA 中的古老病毒

我们的 DNA 布满了早已失去感染能力的古老病毒残片。对大多数人来说，它们沉默无声，像被遗忘的乘客。这项研究展示了如何将这些沉睡的病毒片段转化为肿瘤细胞上的有用路标，帮助免疫系统识别并攻击肿瘤，并有可能促成新型的共享性癌症疫苗。

为什么癌细胞看起来不同

癌细胞常在表面展示异常的蛋白片段，称为抗原。其中一些来自每位患者独特的突变，这使得设计广谱治疗变得困难。然而，另一些抗原可以来自在健康细胞中通常处于静默状态的 DNA 区域。在肿瘤中，通常使这些区域关闭的化学标记可能丧失，导致这些被称为人类内源性逆转录病毒的古老病毒 DNA 重新被激活。发生这种情况时，类病毒蛋白的片段会呈现在肿瘤细胞表面，免疫细胞可能将其视为外来物。

在基因大海中寻找针

由于来源于病毒的序列在我们基因组中高度重复且彼此极为相似，准确确定某一肿瘤抗原来自哪个病毒片段在技术上一直很困难。许多现有工具只关注这些元件的一小部分，或者在相同序列在多处出现时表现不佳。本研究团队开发了一种新方法，称为 HERVOminer，它系统地在从肿瘤细胞测得的短肽与经人工整理的基因组中类病毒蛋白片段库之间搜索高相似匹配。随后将这些匹配回溯到精确的基因组位置，并检查每个病毒片段在肿瘤和正常组织中的激活程度。

在结肠癌中测试该方法

为评估 HERVOminer 的性能，研究人员将其应用于 15 名结直肠癌患者的数据。利用来自肿瘤样本的蛋白质测量和来自肿瘤及邻近正常组织的 RNA 测序，他们寻找与人类内源性逆转录病毒区域匹配的肽片段。确定了三个有前景的肽进行更深入分析。HERVOminer 能将成千上万的可能匹配缩小到每个肽的少数可能来源区域，并显示这些区域在肿瘤中是否比在正常组织中更为活跃——这是安全靶向的关键要求。

这些病毒信号会唤醒 T 细胞吗？

找到候选抗原只有在免疫细胞能够对其作出反应时才有意义。因此，团队检测了健康供体的血液细胞，这些供体的免疫系统理论上能识别这些肽。当暴露于两种候选的病毒衍生肽时，供体的 T 细胞在体外实验中产生了更多免疫信号斑点，这是识别的迹象。在进一步实验中，受训以响应这些肽的 T 细胞能够杀死被工程化展示相应病毒片段的细胞，且随着加入的 T 细胞增多，杀伤效果增强。这些结果表明 HERVOminer 发现的抗原确实可以触发有针对性的免疫攻击。

超越单一癌种

研究人员还检查了 HERVOminer 是否能重新找到那些在肾癌和卵巢癌临床研究中已被证明安全且具活性的病毒衍生肽。该工具正确地将这些已知肽回溯至报道的病毒来源区域，并在结直肠肿瘤中发现了产生相同肽序列的额外基因组位置，这些位置常在肿瘤中的活性高于正常组织。这表明存在一个广泛的共享类病毒抗原景观，虽因癌种而异，但仍可能在患者间普遍共享。

这对未来治疗意味着什么

对非专业读者来说，关键结论是我们自身古老的病毒 DNA 能帮助标记供破坏的癌细胞。HERVOminer 提供了一种确定肿瘤中哪些病毒片段被激活、确认它们的蛋白片段是否出现在细胞表面并证明 T 细胞能否对其做出反应的方法。通过更容易发现跨多名患者共享的肿瘤特异性抗原，这一方法可为“现成”癌症疫苗和细胞疗法的设计提供指引，将免疫系统聚焦于在健康组织中几乎不存在的靶点。

引用: Wu, CH., Fok, T.W., Huang, K.CY. et al. HERVOminer: a sequence similarity-based approach for recognizing endogenous retrovirus origin of the peptidome. npj Precis. Onc. 10, 178 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01370-9

关键词: 内源性逆转录病毒, 肿瘤特异性抗原, 癌症免疫治疗, 结直肠癌, 新抗原发现