前列腺癌的基因组景观与精准治疗：现状与未来方向

这项研究的重要性

前列腺癌是男性中最常见的癌症之一，但在不同病人中表现各异。有些肿瘤生长缓慢，而另一些则扩散迅速并对治疗产生抗性。本文解释了肿瘤DNA的变化如何推动这些差异，以及医生如何开始利用这些遗传信息将每位患者与最有可能起效的治疗相匹配。理解这种向“精准治疗”的转变，说明癌症护理正从试错式向更加个体化的方向发展。

前列腺肿瘤内部的隐匿改变

本综述的核心观点是，前列腺癌不是单一疾病，而是由多种不同的遗传和表观遗传改变构成的集合体。随着细胞从早期癌前改变进展到浸润性乃至晚期疾病，它们会发生基因融合、点突变、缺失、扩增以及DNA和其包装蛋白的化学修饰。这些改变影响重要的细胞系统，如激素（雄激素）信号传导、DNA修复、增长通路以及DNA的缠绕松紧度。一些常见事件包括涉及TMPRSS2与ETS家族基因的基因融合、肿瘤抑制基因如TP53和RB1的突变，以及通常抑制强大生长通路的PTEN基因丧失。总体而言，这些改变有助解释为什么某些癌症变得侵袭性更强并停止对标准激素阻断治疗产生反应。

当癌细胞改变其身份

文章描述的一个显著模式是“谱系可塑性”——前列腺癌细胞为逃避治疗而改变其特性。在持续的激素阻断压力下，部分肿瘤失去对雄激素受体的依赖，呈现出更像神经细胞的特征，称为神经内分泌分化。该转变由像RB1和TP53这样关键守护因子的丧失以及特定转录因子和表观遗传调控因子（如EZH2和MYCN）的上调驱动。经重塑的肿瘤不再对标准的激素靶向药物敏感，且通常更具侵袭性，这强调了需要针对维持这种改变状态的因子开发新策略。

遗传易感性与肿瘤的免疫微环境

综述还强调了遗传突变如何提高男性终生患前列腺癌的风险并影响肿瘤行为。涉及DNA修复的遗传改变——如BRCA1、BRCA2、HOXB13、ATM和CHEK2——既能增加患病风险，也能提高疾病更严重的可能性。由于这些基因控制细胞修复DNA损伤，其丧失可能使肿瘤对进一步干扰修复的药物更为敏感。与此同时，既有遗传性又有获得性改变会影响免疫系统如何识别肿瘤。例如，PTEN的丧失和生长驱动因子MYC的扩增可形成阻止杀伤性T细胞进入并支持免疫抑制性细胞的环境，使癌症对免疫疗法反应较差。然而，携带高突变负荷或错配修复缺陷的罕见肿瘤，可能对免疫检查点抑制剂格外敏感。

将患者与治疗更好匹配的新途径

有了这些遗传信息，医生开始超越一刀切的治疗策略。文章回顾了如何将特定药物类别与特定分子特征相结合。例如，PARP抑制剂现已用于肿瘤携带BRCA1或BRCA2等DNA修复基因缺陷的男性，有时与激素阻断药物联合使用。抑制PI3K/AKT通路的药物可能对那些丧失PTEN的患者有益。像pembrolizumab这样的免疫检查点抑制剂则用于少数表现出高微卫星不稳定性或相关修复问题的患者。其他精准方法包括将放射性粒子定向递送至肿瘤细胞PSMA的放射配体治疗、将化疗药物直接送达癌细胞的抗体偶联药物，以及针对特定亚型（包括难治的神经内分泌疾病）的新兴细胞疗法，如CAR T细胞和双特异性抗体。

展望更个性化的护理

作者强调，尽管进展迅速，但许多前列腺癌的遗传改变仍难以被直接靶向，且肿瘤的多样性——无论在单个患者体内还是不同患者之间——仍是重大挑战。他们指出了若干有前景的工具，例如液体活检、像PSMA PET这样的先进影像、从患者肿瘤培养的类器官模型以及用于追踪肿瘤演化并指导长期决策的人工智能。简言之，结论是对每位患者肿瘤的DNA和分子信号进行读取与解读，正稳步将前列腺癌护理转变为更精确、个体化的领域。持续的研究预计将扩大可从针对其疾病独特基因指纹选择的治疗中获益的患者数量。

引用: Ligon, J.A., Anand, S., Singh, S. et al. Genomic landscape and precision therapy in prostate cancer: current status and future directions. npj Precis. Onc. 10, 172 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01368-3

关键词: 前列腺癌, 精准肿瘤学, 基因组测序, 靶向治疗, 免疫治疗