FLT3‑SYK 抑制剂与伊沙佐米（Ixazomib）联合通过 β‑连环蛋白、SQSTM1 和 NRF2 影响 HOXA 与氧化应激控制在急性髓系白血病中的作用

这项研究为何重要

急性髓系白血病（AML）是一种进展迅速的血液癌症，治疗后常常复发。即便经受强力化疗，许多患者仍会出现复发，新型靶向药物仅对部分患者群体有效。本文探讨了一种同时从两个方向攻击白血病细胞的策略：一方面阻断强有力的生长信号，另一方面破坏细胞的内在应激防护系统。研究涵盖了体外实验、小鼠模型和早期临床试验，为难治性疾病患者提供了可能的新选择的初步证据。

白血病细胞如何总是领先一步

作者首先比较了来自 AML 患者的白血病细胞与健康血细胞，发现 AML 细胞增强了若干关键控制开关：促生长的酶 FLT3 和 SYK、来源于 HOXA 家族的发展基因，以及一种称为 β‑连环蛋白的信号蛋白。与此同时，这些细胞在生长和应对压力时高度依赖线粒体的燃料燃烧过程，即氧化磷酸化。另一组分子，包括 NRF2 和 p62/SQSTM1，则像应急管理者一样，帮助白血病细胞抵御天然应激和化疗造成的损伤。

打掉癌细胞的应激护盾

既往研究提示，阻断细胞的蛋白处置系统——蛋白酶体——可能削弱 AML 中的 β‑连环蛋白及相关的应激程序。在此基础上，研究团队考察了口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米（Ixazomib）如何改变 β‑连环蛋白的行为。在白血病样本中，伊沙佐米促使 β‑连环蛋白离开细胞核、被标记以便降解，并增强细胞内应激标志物。这些变化与细胞死亡增加相关。蛋白质 p62/SQSTM1 成为一个核心枢纽：当研究者降低 p62 水平时，NRF2 受牵连下调并改变 β‑连环蛋白的活性，揭示出白血病细胞用于管理氧化应激并维持存活信号的紧密关联网络。

联合出击对抗顽固白血病

研究的关键思路是将伊沙佐米与 TAK‑659 联用，后者可同时抑制 FLT3 和 SYK。在携带侵袭性 AML 的基因改造小鼠中，这一组合在骨髓和血液中显著减少了白血病细胞群。正常造血细胞重新出现，异常的白细胞计数和未成熟祖细胞模式回归到更接近正常的状态。在使用来自不同患者的白血病细胞进行的体外测试中，这两种药物的组合在癌症依赖 FLT3 或具有强烈应激适应特征的情况下表现尤为有效。即使单药效应有限，这对药物在临床现实剂量下常显示出强烈的协同致死作用。

首次在患者中测试

基于这些结果，研究者发起了一项小型 I/II 期临床试验，评估 TAK‑659 加伊沙佐米疗法在复发或难治性 AML 成人患者中的效果，大多数患者并不携带 FLT3 突变。在前两轮治疗周期内，许多患者出现白细胞计数快速下降、血液和骨髓中白血病细胞减少、骨髓细胞密度降低。在多例中，分子检测显示早期且深度的基因程序沉默，与实验室中强调的相同程序一致：HOXA 基因、FLT3、生存蛋白 BCL2 以及应激反应伙伴 NRF2、p62/SQSTM1 和相关因子。蛋白质研究确认 β‑连环蛋白被从细胞核驱逐并被标记为降解对象，与细胞与小鼠实验证明的机制相符。

这对患者可能意味着什么

对非专业读者来说，核心信息是：研究人员绘制出 AML 细胞用于生长和抵抗损伤的一条信号链，并展示了这些信号可以同时从两个方向被干扰。通过将 FLT3/SYK 抑制剂与蛋白酶体抑制剂联合使用，他们能够同时削弱白血病的生长驱动因子并剥离细胞的应激护盾，在前临床模型中实现显著的白血病清除，并在一小组经多线治疗的患者中获得令人鼓舞的应答。尽管仍需更大规模试验确认安全性和长期获益，但该研究指向一种不仅针对单一突变而是针对整个生存网络的治疗策略，可能为高风险、耐治疗的 AML 患者带来希望。

引用: Pasupuleti, S.K., Rangaraju, S., Layer, J. et al. FLT3-SYK inhibitor and Ixazomib combination impact HOXA and oxidative stress control by β-catenin, SQSTM1 and NRF2 in AML. npj Precis. Onc. 10, 168 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01332-1

关键词: 急性髓系白血病, 靶向疗法, 蛋白酶体抑制剂, 氧化应激, β‑连环蛋白 信号通路