来自Alternaria alternata的真菌毒素间羟基甲基醚（alternariol monomethyl ether）表征及其通过拓扑异构酶抑制的潜在抗增殖活性；分子对接与动力学模拟

为何一种植物真菌可能对未来癌症治疗重要

当肿瘤细胞学会将药物排出或规避免疫作用时，癌症药物常常失去效力。本研究探讨了一个意想不到的潜在来源：一种常见的植物真菌，它产生的微小天然化合物能够在体外减缓多种癌细胞类型的生长。通过追踪该分子对负责处理DNA的关键蛋白的影响，研究人员说明了为何它值得作为新治疗起点进行进一步研究。

藏匿在观花植物中的隐秘伙伴

研究始于长春花，这是一种因在其组织中发现抗癌药物而闻名的观赏植物。科学家采集其叶片，不仅关注植物本身，也关注悄然生活其中的微观真菌。他们从这些叶样中分离出许多真菌菌株并在营养培养基中培养。其中一种物种，Alternaria alternata，因产生大量名为间羟基甲基醚（alternariol monomethyl ether，简称AME）的化合物而突出，该化合物属于一类称为霉菌毒素的化学物质。

确定真菌化合物的身份

为确保鉴定无误，团队从真菌培养液中纯化出AME并使用多种分离与检测手段将其与已知参考物进行比对。薄层色谱和高效液相色谱表明真菌产物在测试介质中的迁移行为与标准AME一致。质谱（用于测量分子及其片段的质量）显示出与标准AME相同的分子量和断裂模式。这些检测共同证实，长春花内的真菌确实在产生AME，在所测条件下产量为数百微克/升量级。

AME在体外对癌细胞的影响

研究人员随后考察纯化的AME对培养的人类细胞的影响。他们将乳腺癌（MCF-7）、肝癌（HepG-2）和结肠癌（Caco-2）细胞，以及正常口腔细胞，暴露于不同剂量的AME。癌细胞对AME的敏感性显著高于正常细胞，在低微摩尔浓度下就出现明显生长下降。细胞周期的详细检测显示，AME使乳腺癌细胞在分裂前及分裂过程中积累，提示其干扰了复制与分离DNA所需的机械装置。流式细胞术用于计数不同状态的细胞，结果显示AME显著增加了程序性细胞死亡（凋亡）细胞的比例，并在较小程度上增加了坏死细胞。

靶向细胞内的DNA辅助酶

为了解AME为何能产生这些效应，团队将注意力集中在称为拓扑异构酶的酶上，这类酶有助于解开DNA以便复制与转录。许多现有抗癌药物的作用机制就是阻断这些酶。在试管反应中，AME在极低的纳摩尔浓度下就能抑制两种主要的人类拓扑异构酶（I型和II型），对II型的抑制更为显著。计算机对接研究（模拟分子如何配位）表明，AME可以嵌入这些酶的活性口袋，方式类似于已知的抗癌药物如喜树碱和依托泊苷，与关键氨基酸和DNA形成可比的接触。进一步的动力学模拟显示这些复合物具有稳定性，且在蛋白质运动过程中AME能够保持结合。

这对未来治疗意味着什么

总体而言，研究结果将AME描绘成一种真菌来源分子，能够减缓多种癌细胞系的生长，使其分裂停滞并促使其走向程序性死亡，机制很可能是通过阻断细胞内的DNA处理酶。尽管在任何临床应用之前仍需完成许多步骤，包括安全性评估和进一步的化学优化，但该研究表明，AME或基于其结构的类似化合物，可能成为扩充针对克服当前基于拓扑异构酶药物耐药性候选化合物库的有价值来源。

引用: El-Sayed, A.S.A., Aboelez, M.O., Ezelarab, H.A.A. et al. Characterization of Alternaria alternata alternariol monomethyl ether with a potential antiproliferative activity by topoisomerases inhibition; molecular docking and dynamic simulations. Sci Rep 16, 15352 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-51757-8

关键词: 间羟基甲基醚, Alternaria alternata, 拓扑异构酶抑制剂, 抗癌天然产物, 癌细胞凋亡