同种合子创始人Psmb8变体（中岛-西村综合征/蛋白酶体相关自炎症综合征）在小鼠中导致与脂肪炎相关的脂肪萎缩和寿命缩短

这项小鼠研究对人类健康为何重要

中岛-西村综合征是一种罕见的遗传性疾病，患者儿童出现反复发热、皮疹、脂肪和肌肉流失、关节僵硬并常常早逝。由于疾病极为罕见，研究和测试新疗法都很困难。本研究描述了一种携带与患者相同关键基因改变的新小鼠品系。这些小鼠表现出许多相似的身体变化，为科学家提供了一个活体模型，以研究疾病如何发生以及如何可能治疗。

细胞“清洁队”的缺陷

我们的细胞持续通过一种被称为蛋白酶体的分子机器分解老化或损伤的蛋白质，类似微小的粉碎与回收装置。中岛-西村综合征患者在一个与蛋白酶体相关的基因PSMB8上有特定的变异。作者在小鼠同源基因Psmb8上重现了这一称为G201V的改变，然后评估这些小鼠中细胞清理系统的功能。他们发现，蛋白酶体的一个通常在感染时被激活并参与塑造免疫反应的部分未能正常成熟，而且蛋白酶体一个核心单元的总体降解活性明显降低。

对体脂和寿命的影响

尽管年幼的突变小鼠看起来健康，但随着年龄增长问题开始出现。与在相同洁净设施中饲养的正常小鼠相比，携带两个有缺陷Psmb8基因副本的小鼠增重较少且寿命更短。当研究人员检查脂肪组织时，发现年长的突变动物在皮下和内脏周围的脂肪细胞都更小。它们的脂肪组织中有更多免疫细胞，尤其是巨噬细胞，并显示出局部警报信号被激活的迹象。这一模式提示对脂肪层持续进行的炎性攻击，即脂肪炎，与患者中观察到的脂肪流失相符。

免疫细胞和信号传导的变化

研究组接着考察了免疫系统。在年轻突变小鼠的脾脏中，某些抗感染T细胞的比例发生改变，尤其是尚未接触病原体的初始CD8 T细胞比例减少，而CD4 T细胞占比增大。随着年龄增长，这些差异变得不那么显著，但该模式类似于通常在年长动物中看到的情况，提示免疫系统的过早老化。多种免疫细胞表面负责向杀伤性T细胞展示蛋白片段的分子展示也在一定程度上下降，这与蛋白酶体功能改变一致。在年长突变小鼠的血液中，促炎信使蛋白IL-6和IL-1α水平升高，亦指向慢性低度炎症，尽管患者中已知的一种广泛的抗病毒警报信号在这些小鼠中并未明显升高。

这些小鼠与人类疾病的相似程度如何

来自中岛-西村综合征患者的细胞显示两种主要蛋白酶体形式普遍失效并积累大量标记的废弃蛋白。在突变小鼠中，只有一个核心单元受到强烈影响，而第二个主要单元仍能维持足够功能以防止明显的废物堆积。尽管在分子层面存在这种差异，小鼠仍出现人类疾病的若干标志性特征，包括对脂肪的炎性损伤、随年龄的体脂流失、T细胞群体的倾斜以及寿命缩短。作者提出，这种组合类似人类疾病的一种“早衰样”版本。

对未来研究与临床的意义

通过制造携带与中岛-西村综合征患者相同Psmb8变异的小鼠，研究者提供了一个强有力的新工具。这些动物在自然环境中表现出人类疾病的关键方面，使科学家能够探究有缺陷的蛋白回收如何导致慢性炎症、脂肪流失和早逝。同样重要的是，该模型可用于在活体动物中测试药物，包括已在患者来源细胞中显示能降低炎症的化合物。尽管这项工作本身并不提供直接的治疗建议，但它为理解这类罕见自炎症疾病并指导未来疗法开发奠定了重要基础。

引用: Hara, T., Kinoshita, A., Hamazaki, J. et al. The homozygous founder Psmb8 variant of Nakajo-Nishimura syndrome/proteasome-associated autoinflammatory syndrome causes panniculitis-associated lipoatrophy and a shortened lifespan in mice. Sci Rep 16, 15039 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-51190-x

关键词: 中岛-西村综合征, 自体炎症性疾病, Psmb8 突变小鼠, 脂肪炎性脂肪萎缩, 蛋白酶体功能障碍