通过对西西里人群进行靶向基因测序解析基因变异对神经退行性疾病的贡献

为何我们的基因对大脑健康至关重要

随着人口寿命延长，越来越多家庭面临阿尔茨海默病、帕金森病及其他形式的痴呆。本研究探讨了基因中的细小变化如何提高这些疾病的风险，研究方法是在西西里成人中使用一种聚焦的DNA检测。目标是评估这种有针对性的方法能否为医生和患者提供有用信息，同时避免扫描整个基因组带来的高成本和复杂性。

对西西里患者的深入观察

研究人员随访了来自西西里各地的186名成年人，这些人出现进行性记忆障碍、认知改变或运动障碍（如帕金森病）。所有参与者均被怀疑患有神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、轻度认知障碍、额颞叶痴呆、路易体痴呆和早发性帕金森综合征。研究团队没有采用广泛的全外显子测序，而是使用了一个定制的61基因面板，这些基因与痴呆及相关脑疾病已有关联。此类面板聚焦已知的可疑基因，旨在更快速、更经济且在常规临床中更易于解读。

基因面板发现了什么

该面板在61个基因中，有58个基因发现了359处罕见基因变异。这些变异被分为三类：明确有害、明确无害或不确定。大约五分之一的人至少携带一种被判断为可能有害或明确有害的基因变异。当团队进一步考虑这些变异的遗传方式以及是否与每位患者的症状相符时，能够提供明确遗传学解释的患者比例约为六分之一。大约三分之一的人携带不确定意义的变异，而近一半的人仅发现无害变异，显示即便症状相似，遗传学图谱也可能非常复杂。

相同基因，不同脑部疾病

若干基因因与多种诊断相关而突出。GBA基因的变异——该基因影响细胞处理特定脂质的方式——显示出有害变异的最高频率，出现在阿尔茨海默病、帕金森病、伴癫痫的早发性帕金森综合征、额颞叶痴呆和轻度认知障碍患者中。另一个基因TREM2也在多种疾病中出现，从阿尔茨海默病到一种罕见的骨与脑疾病。在部分患者中，像MAPT、PRNP或ACE等基因的单个已知变体与特定诊断高度一致；而在其他患者中，一个有害变体可能与额外的罕见变异共存，这些伴发变异可能修饰疾病进程或发病年龄。

将检测结果与日常生活联系起来

为将基因发现与真实生活功能相连，研究人员将基因结果与标准认知、记忆及日常活动能力（如做饭、购物和自我照料）测量值进行了比较。利用统计工具，他们显示这些临床评分会聚成簇，并有助于按症状起病年龄和严重程度区分患者群体，尤以阿尔茨海默病为显著。例如，携带与帕金森病相关的GBA变异的患者，发病年龄往往早于携带与阿尔茨海默病相关GBA变异的患者。研究还证实，一些极为罕见的朊病毒病（能模仿更常见的痴呆）也可被此类靶向面板检测到。

对患者和医生意味着什么

作者得出结论：在日常门诊中，聚焦的基因面板仍然是一种实用且有价值的神经退行性疾病诊断工具，尤其当症状原因不明时。尽管全外显子或全基因组测序可以发现更多基因，但其成本更高且带来更多不确定结果。通过集中检测一组研究充分的基因，这项西西里研究表明，医生通常可以找到有关个体为何出现痴呆或运动障碍以及发病时机的有用线索。与此同时，众多不确定和重叠的发现也强调了这些基因变异通常表现为风险因素而非简单的开/关开关，因此需要仔细随访并随时间进行重新分析。

引用: Treccarichi, S., Papa, C., Vinci, M. et al. Dissecting genetic variant contributions to neurodegenerative disorders through targeted gene sequencing in a Sicilian population. Sci Rep 16, 16110 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-47948-y

关键词: 痴呆遗传学, 阿尔茨海默病, 帕金森病, 靶向基因面板, 神经退行性